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藥物制劑的開發流程
藥物制劑的開發流程
一、前期準備工作（處方前研究）
1、文獻檢索，如果是三類 or 六類，通過文獻檢索查詢國外處方構成，有那些成分如稀釋劑是什么，潤濕劑，黏合劑是什么等等，常用的文獻檢索工具有各國家藥典，Merck 索引，FDA，EMEA， Drugfuture，百度，Google（千萬不要小看百度和 google ，這兩個異常強大）等網絡工具。通過這些資料的收集，能對原料藥和其制劑的專利家族信息，原料藥測試方法，藥物雜質，溶出方法等進行充分的了解，對后續的工作有指導意義。
2、參比制劑的購買，必須是原研廠家可做參比藥物的規格，例如本品種為 300mg，最好能每個規格選擇至少 3 批不同批號的產品用于對照制劑研究。評價的項目有片形，顏色，刻字，包裝規格，包裝材質，密封系統，棉花和干燥劑，片重，厚度，硬度，水分含量，脆碎度，崩解時限，含量，雜質等。
3、輔料采購，對原研藥處方組成進行分析后確定使用了的輔料，同時采購可能需要用到的輔料。
4、包裝材料的采購，參照原研廠家的包裝，并結合目前國內及公司本身情況，擬定包材種類，進行采購。
5、API 的采購，同時進一步了解原料藥理化性質，如結構式，分子量，晶型，結晶習慣，溶解度，穩定性，LogP， PKa，熔點，粒徑分布，堆/實密度，可壓縮性，流動性，吸濕性，比表面積等一列的數據。評價原料藥穩定性數據，殘留溶劑，原料藥的質量標準，原料藥的含量，雜質等。注意化學純度和光學純度，可以以先采購小樣，然后檢測擇優選擇。
6、API與輔料的配伍研究， 原料采購回后，測定其物理化學性質后，重點考察其穩定性及與輔料的配伍研究。
I根據文獻資料所述，選擇合適的輔料同原料藥按照一定的比列，在不同的外界條件下進行該實驗，目的在于在較短時間內尋找到同原料藥搭配相對比較穩定的輔料。
II：（差示掃描熱分析 DSC）測量藥物熱焓和溫度隨程序溫控的變化。具體研究藥物純度，多晶形及亞穩態，無定形態。快速檢測原料藥同輔料之間是否有反應。
III：（高效液相分析 HPLC）將不同加速條件下得到的樣品進行檢測，確認是否有降解產物產生。經過該步驟的分析檢測，以及數據綜合分析，基本確定在處方篩選中所用的輔料種類。盡量選用原創藥同樣的物料。固體制劑，輔料允許和原創藥不同。注射劑，輔料必須同原創藥一致。
（注：以上包材? ，輔料采購規格都需藥用級。）
二、處方工藝研究
1、原料 API，輔料檢驗，出具檢驗報告書。
2、參比制劑的檢驗，對參比制劑進行全面的檢測。本制劑為片劑，故對參比制劑的含量、有關物質、溶出度（溶曲）進行了研究，確定研究目標。
3、制粒工藝選擇：由于原料藥本身的可壓性和流動性均較差，因此劑量較小的藥物，可以忽略原料藥的可壓性和流動性而直接采用直接壓片。而對于劑量較大的藥物，可以通過濕法制粒來改善其流動性和可壓性，下表列出適合直接壓片和濕法制粒的藥物規格范圍供參考。當然具體還要根據藥物的理化性質來確定。
I：（直接壓片）直接壓片工藝關鍵在于輔料的選擇。主要考查混合均勻性，流動性和可壓性等，當然也包括其它必檢項目如含量，雜質，溶出等。
II：（濕法制粒）選擇合適的混合設備和批量，預混時間，制粒所需的潤濕劑用量，制粒終點的確定，水分的限度，干燥溫度的選擇，干燥時間和水分的量化關系等。顆粒的測試和片的檢測項目項目同直接壓片。
注：目前研發的產品大多傾向于用直接壓片的方法，其優點在于耗時短，工藝可靠性高，粉塵可控，勞動強度小。
III：直接壓片? 濕法制粒
規格? 片重范圍? 規格? 片重范圍
1-5 mg? 100-140 mg? 0.5-50 mg? 100-200 mg
6-10 mg? 200-280 mg? 100-250 mg? 300-550 mg
20 mg? 300 mg? 750 mg? 850-980 mg
4、輔料相容性試驗
取參比制劑中的輔料及可能用到的輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩定性指導原則中影響因素的實驗方法，在高溫 60 度、強光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗。分別于 0 天、5 天、10天取樣。重點考察性狀、有關物質等。
5、處方篩選（單因素試驗）
I：首先選擇參比制劑的處方初步確定了自己的處方（兩者相同）。
II：確定了初始處方后對各輔料的量進行初步確定（主藥是稀釋劑）。
III：對處方中的黏合劑、潤滑劑等的用量進行考察，確定各自用量（指標：可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度、水分、溶出曲線等）。
6、工藝研究及優化
對影響制劑產品質量的工藝參數等進行研究，如：混合工藝，制粒用的篩網大小，壓片的初步工藝，包衣工藝，包衣增重等。確認兩個或三個最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產品對比進行影響因素研究，初步確定處方工藝。
7、初步處方工藝驗證與確認
初步驗證工藝及生產工藝的確認和關鍵批工藝確認批和工藝放大批應作為單獨的批次來評價用擬定的處方工藝生產三批，并與參比制劑的進行對比研究，看是否與參比制劑質量一致？產品合格，確定處方工藝；產品不合格，則重新進行處
8、處方工藝篩選
I：工藝確認批
本批的生產是為了檢查在生產過程中是否還有問題出現，允許在關鍵批
生產前解決生產過程中出現的問題，其批量可以等同于放大批的批量，
或 70%關鍵批批量，或 10%商業批的批量。在這個階段，要充分準備
生產所需的所有主文件和工藝規程，并被 QA 批準。
II：關鍵批
本批是向官方遞交資料的基礎，因此可以說是最重要最關鍵的一批，本批將用于生物等效性研究，正式穩定性研究。因此在進行本批生產前要進行充分的準備。本批生產將涉及到研發、生產、QA、QC 以及注冊等各個部門。在正式生產前，應對涉及的所有生產以及 QA 人員進行有效培訓，嚴格控制生產過程中的各個關鍵點。
9、中試生產及工藝驗證（現在一般公司都采用同步驗證）
根據公司條件及相關指導原則，擬定中試生產和工藝驗證。連續生產 3 批商業批產品，用于驗證。主要是為了驗證在連續的生產條件下，所得產品可以很好的符合產品質量標準，滿足工業化的大生產。完成驗證報告。所得產品用于穩定性試驗。
三、生物等效性研究
用關鍵批生產所得產品進行生物等效性研究。一般來講，選擇產品最高規格用于該步研究。還有一種就是根據 BCS 分級，屬于Ⅰ級別以及部分屬于 III級別中，在 4 種不同 pH 溶出介質中，15 分鐘溶出超過 85%，可以免做 BE研究。
四、注冊
通過研發報告，審核所有研發數據，生產場地和實驗室文件，QA 系統。總結所有數據，準備資料遞交官方審核。及時回復官方不足信問題。準備并簽署驗證草案和驗證文件。
