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科研助攻 | “藍色革命”：海洋天然產物

MCE 抑制劑

2023.5.18

海洋占據了地球表面積的三分之二，獨特的生態環境孕育了多姿多彩的海洋生物和無數結構新穎的活性物質。那么，今天我們就一起來聊一聊掀起 “藍色革命” 的海洋天然產物~

海洋天然產物及其來源？

20 世紀 70 年代海洋天然產物?(Marine natural products,MNPs)?的研究對象主要是萜類化合物。

20 世紀 80 年代開至 90 年代, 海洋天然產物的研究在發達國家開始進入黃金時代, 一些結構復雜的海洋天然產物?(如聚醚類、多肽類、大環內酯類、生物堿類、前列腺素類、多糖類和長鏈脂肪族化合物)?逐步完成了結構鑒定和生物活性研究。

經過 50 多年的研究，目前已鑒定出的 3 萬多種化合物

[1]

。

Tips：

1. MNPs 大多來源于海洋原核生物?(真細菌、藍細菌)、真核生物?(真菌、甲藻、藻類、海綿、刺胞動物、苔蘚動物、貝類、海鞘動物和棘皮動物)?等

[2,3]

。

2. 在數量和結構多樣性方面，MNPs 主要來源于無脊椎動物中海綿?(Sponges)?和刺胞動物?(Cnidarians)?以及海洋微生物中海洋真菌?(Marine fungi)?和放線菌?(Actinomycetes)

[4]

。??? ?

海洋天然產物有何特點？

自古以來人類對陸地的探索要早于并多于海洋，隨著科學技術的進步， MNPs 才逐漸受到關注。由于海洋與陸地的生態環境的差異，也使得 MNPs 有其不同于陸地天然產物?(Terrestrial natural products，TNPs)?的獨特之處。

1. 元素構成：由于海水、土壤元素的組成差異，MNPs 中存在更多的非氟鹵素?(Br、Cl?等)、N、S。

例如來源于海綿的生物堿?Manzamine A?、多氯甾體 Clionastatin A ，來源于藻類的 (?)-Majusculoic acid，以及來源于角鯊的萜類角鯊胺?Squalamine；N、S、鹵素元素的存在表明 MNPs 生物合成途徑與 TNPs 不同且可能更高效

[5]

。?

2. 化學結構：MNPs 通常骨架更大，可旋轉鍵、手性分子更多，結構靈活多變。

比如上世紀 90 年代發現的刺尾魚毒素，具有 100 多個碳的長鏈、98 個手性中性；衍生出?Eribulin?的軟海綿素 B 具有 32 個手性中性。通過將 3802 個 MNPs 分子與近 3 萬個 TNPs 分子比較發現：約 70% 的骨架為海洋天然產物所獨有

[5]

。

3.生物活性強，如河豚毒素?(Tetrodotoxin, TTX)、刺尾魚毒素?(Maitotoxin, MT X)、二倍半萜、特殊結構的含氮代謝物。

例如 Manzamine A，其對 P388?腫瘤細胞的 IC50?值為 0.7 μg/mL

[6]

。角鯊胺 Squalamine，其具有獨特的抗腫瘤、抑制血管生成和廣譜抗微生物活性, 可抗革蘭陰性細菌、革蘭陽性細菌、真菌以及浮游生物

[7]

。

4. 分子大小：MNPs ?于 TNPs

[5]

。

5. 分?溶解度：MNPs 在水中的溶解度較低

[5]

。

6. 藥物相似性：MNPs 的藥物相似性百分比?(78.06%)?略大于 TNPs

[5]

。

海洋天然產物如何應用于臨床？

在已發現的 3 萬多種化合物中，超過 1/4 的化合物被報道具有抗增殖、抗菌、抗炎、抗凝、鎮痛、神經保護和心臟保護活性

[1]

。

■ 海洋天然產物的臨床現狀

目前約有 20 種海洋來源活性物質被應用到臨床中，用于治療癌癥?(4種為ADC藥物)、慢性神經性疼痛、肝素過量，以及作為半抗原、疫苗載體和 Omega-3 補充劑，比如 Trabectedin?(YONDELIS

)、Ziconotide?(PRIALT

)、Protamine sulfate?(PROSULF

、PROTAM

)、Keyhole limpet hemocyanin (IMMUCOTHEL

、 VACMUNE

) 等。

另有 30 多種海洋天然產物及其衍生物已進入到臨床研究階段，其中 70% 以上為ADC 藥物?(1 種針對淀粉樣變性，其余針對癌癥)

[1]

。

表 1. 截止 2022 年已批準的海洋天然產物衍生藥物[8]

事實上，大部分海洋天然產物的應用還是集中在癌癥領域。

有報告指數出在 2016- 2020 年所有新發現的海洋天然產物中，大多數 (88%，>6500 個) 化合物所測試的疾病靶點在 3 種以下，最常被測試的是癌細胞毒性、抗菌、抗真菌或抗炎活性

[9]

。

圖 1. 海洋天然產物研究現狀[9]

接下來小 M 選取相關研究為大家對海洋天然產物的應用情況進行介紹~

■?海洋天然產物的抗癌應用

在海洋天然產物及其衍生物的臨床應用中，癌癥的治療最為廣泛。例如，Ilimaquinone 是一種倍半萜烯奎寧，1979年由Luibrand等人從海綿(Hippospongia metachromia de Laubenfels)?中分離得到。Ilimaquinone 具有抗癌活性，可誘導結腸癌細胞凋亡。同時，凋亡細胞中 caspase-3、caspase-9 以及 Bcl-2 表達水平顯著下降，線粒體膜電位降低，表明 Ilimaquinone 通過線粒體途徑引發細胞凋亡。除了抗結腸癌活性，Ilimaquinone 還具有抗 HIV、抗菌、抗瘧疾、抗炎等活性

[10]

。

圖 2. Ilimaquinone 誘導 HCT-116 細胞凋亡機制[10]

在海洋生物中，藻類?(Marine algae)?也是一些具有抗腫瘤和細胞毒性潛力的化合物的來源之一，其具有發展為抗癌藥物的潛力。例如，研究發現?Dieckol 可通過抑制 Rac1-ROS 信號下游的粘著斑激酶通路抑制 HT1080 細胞的遷移和侵襲

[11]

。同時，在甲基乙二醛?(MGO)?誘導的腎損傷模型中，Dieckol 通過抑制細胞內活性氧的形成、細胞內 MGO 及 AGE 積累、AGEs 受體蛋白表達等，對腎細胞表現出保護作用

[12]

。

從藻類中分離出的一些化合物還可以用作輔助佐劑，來提高治療藥物的作用。例如，用巖藻黃質 (Fucoxanthin)?預處理 HepG2 細胞可以提高順鉑的治療效果

[13]

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圖 3. 從藻類、生物靶標和激活的細胞內信號通路中分離出的抗腫瘤/細胞毒性化合物的概述[2]

■ 海洋天然產物的其他應用

研究發現，海洋天然產物可用于鎮痛，例如 Aaptamine，一種1982 年發現于南海海綿?(Aaptosaaptos)?中的生物堿。該物質可緩解慢性壓迫損傷誘導的傷害性致敏、異常性疼痛和痛覺過敏。除此之外，Aaptamine 及其衍生物還被報道具有抗氧化和抗病毒、抗抑郁等活性

[14]

。

當然，海洋天然產物還具有抗炎作用，例如，最新研究表明巖藻黃質?(Fucoxanthin)?可以改善香煙引起的慢性阻塞性肺病?(COPD)?患者支氣管上皮的氧化損傷和炎癥反應，同時可以顯著降低乳酸脫氫酶、細胞炎癥因子的產生

[15]

。

此外，Dieckol 近年來被證實具有抗糖化的活性，Dieckol 可抑制膠原蛋白糖基化并促進膠原蛋白從晚期糖基化終末產物（Advanced glycation end products,?AGEs）上解離

[12]

。

小結

本期小 M 為大家介紹了海洋天然產物的來源、特點及近期的應用研究，是不是讓身為 “科研汪” 的你對?MNPs?有了進一步的認知？但由于目前對 TNPs 研究數量遠高于MNPs，MNPs 在代謝、神經退行性疾病以及感染治療中仍有較大潛力，無論是在數量還是在應用場景方面，海洋天然產物還有大量值得挖掘和開發的地方。

相關產品

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Okadaic acid, 一種海洋毒素，是蛋白質磷酸酶 (PP) 的抑制劑，其對 PP2A?(IC50=0.1-0.3 nM)?的親和力最顯著,可通過抑制 PP 增加多種蛋白的磷酸化，并具有腫瘤啟動子的作用，還可誘導 tau 蛋白磷酸化。

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MCE?的所有產品僅用作科學研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產品和服務

參考文獻

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[1] Papon N, et al. Marine drugs: Biology, pipelines, current and future prospects for production. Biotechnol Adv. 2022;54:107871.?

[2] Alves C, et al. From Marine Origin to Therapeutics: The Antitumor Potential of Marine Algae-Derived Compounds. Front Pharmacol. 2018;9:777. Published 2018 Aug 6.?

[3] Carroll AR, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2021;38(2):362-413.?

[4] Hu Y, et al. Statistical research on the bioactivity of new marine natural products discovered during the 28 years from 1985 to 2012. Mar Drugs. 2015;13(1):202-221. Published 2015 Jan 7.?

[5] Shang J, et al. Cheminformatic Insight into the Differences between Terrestrial and Marine Originated Natural Products. J Chem Inf Model. 2018;58(6):1182-1193.?

[6] Guzmán EA, et al. A novel activity from an old compound: Manzamine A reduces the metastatic potential of AsPC-1 pancreatic cancer cells and sensitizes them to TRAIL-induced apoptosis. Invest New Drugs. 2011;29(5):777-785.?

[7] Sills AK Jr, et al. Squalamine inhibits angiogenesis and solid tumor growth in vivo and perturbs embryonic vasculature. Cancer Res. 1998;58(13):2784-2792.

[8]?He M, Zheng W, Wang N, Gao H, Ouyang D, Huang Z. Molecular Dynamics Simulation of Drug Solubilization Behavior in Surfactant and Cosolvent Injections. Pharmaceutics. 2022;14(11):2366.?

[9] Carroll AR, et al. Marine natural products. Nat Prod Rep. 2022;39(6):1122-1171. Published 2022 Jun 22.?

[10] Surti M, et al. Ilimaquinone (Marine Sponge Metabolite) Induces Apoptosis in HCT-116 Human Colorectal Carcinoma Cells via Mitochondrial-Mediated Apoptosis Pathway. Mar Drugs. 2022;20(9):582.?

[11] Park SJ, et al. Dieckol from Ecklonia cava suppresses the migration and invasion of HT1080 cells by inhibiting the focal adhesion kinase pathway downstream of Rac1-ROS signaling. Mol Cells. 2012;33(2):141-149.?

[12] Cho CH,et al. Dieckol, Derived from the Edible Brown Algae Ecklonia cava, Attenuates Methylglyoxal-Associated Diabetic Nephropathy by Suppressing AGE-RAGE Interaction. Antioxidants (Basel). 2023;12(3):593.?

[13] Liu CL, et al. Fucoxanthin enhances cisplatin-induced cytotoxicity via NFκB-mediated pathway and downregulates DNA repair gene expression in human hepatoma HepG2 cells. Mar Drugs. 2013;11(1):50-66.?

[14] Sung CS, et al. Antinociceptive Effects of Aaptamine, a Sponge Component, on Peripheral Neuropathy in Rats. Mar Drugs. 2023;21(2):113. Published 2023 Feb 4.?

[15] Chen S, et al. Fucoxanthin ameliorates oxidative injury and inflammation of human bronchial epithelial cells induced by cigarette smoke extract via the PPARγ/NF?κB signaling pathway. Exp Ther Med. 2022;25(1):69. Published 2022 Dec 14.?