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結晶工藝開發中溶劑選擇的常見問題及對策
溶劑的選擇對 API 結晶工藝開發至關重要，對產品的純度、晶型、形貌、工藝的收率、體積效率皆有重大影響。在選擇溶劑時，如何降低殘留？如何保證目標晶型及溶劑的穩定性？如何自動測定溶解度？
在力揚企業與蘇州晶云藥物科技共同舉辦的《結晶工藝開發中的溶劑選擇》網絡會議上，小伙伴們留下了他們在結晶工藝開發中遇到的問題，晶云藥物高級研究員余姝老師進行了詳細解答，以下內容供大家學習參考。
Q
如何降低產品中的溶劑殘留？
選擇溶劑時，考慮 ICH 對溶劑的分類，優先選擇溶殘限值比較高的溶劑，有利于降低控制溶殘的難度；避免形成溶劑合物導致溶殘超標；控制晶體生長和析晶速度，使晶體有充分的時間生長，避免溶劑包裹。
Q
濕品和干品是否每種化合物都需要做穩定性 PXRD (API 在烘干前后)？
目標晶型在所選溶劑下的穩定性以及溶劑的穩定性是一個需要優先考慮的問題。因此，API 的多晶型轉化關系盡可能在藥物開發早期研究，可以幫助確定優勢晶型及工藝開發中的溶劑體系，判斷某些體系中是否干品和濕品存在不同晶型。若前期研究不充分，需要在結晶工藝開發中，在確定溶劑體系及干燥條件后考慮多晶型及轉變的風險。
Q
已知產物可以以結晶態存在，純度還不錯，如果產物結晶容易成油，可以從哪幾方面考慮?
這種情況需要在工藝設計中加晶種控制，加入目標晶型的晶種是一個非常有效的手段，但前提必須明確所選晶型在當前體系中能夠穩定存在。此外，考慮原料純度的影響。
Q
如果遇到幾乎什么溶劑都不溶的化合物，升溫至80℃ 的溶解度也是微溶，需要如何處理？
考慮提高溫度和二元溶劑。使用高溫時需要確定化合物的在高溫溶劑中的穩定性，如果熱穩定性好，可以考察更高溫度，極端案例的工藝溫度可以提升到了100℃ 以上；單一溶劑無法溶解的，可考慮使用二元溶劑。
Q
水活度是什么？如何測定水活度？如何根據水活度指導結晶工藝？
水活度是指水在這個溶劑里面的分壓，如某溶劑的水活度是 0.2，可以理解為這個溶劑對應的濕度是 20%，像水活度為 1 (100%) 即表示在純水條件下。
有專門的軟件計算不同溶劑不同含水量對應的水活度的關系。這個值可用于無水晶型和水合物的轉換關系研究。如果化合物沒有水合物的干擾，那么水活度就是非必要考慮因素。
可以理解為水活度只是一種潛在的可能干擾因素，看其是否是影響無水晶型和水合物的關鍵轉化點。
Q
目標晶型的確定，需要參考哪些因素或者參數？
晶型確定主要是基于前期的多晶型篩選。根據溶解度或生物利用度的需求，先確定選鹽或是游離態；再根據晶型篩選和相互轉化關系確定，通常會選擇熱力學穩定的晶型。少數情況，可能由于溶解度等因素會選擇亞穩晶型。
Q
測定溶解度是不是采用 HPLC 類似含量的快速檢測，看峰面積來折算溶解度？
溶解度的檢測方式有很多種，HPLC 檢測是一個比較常用的方法，其優點是檢測靈敏度相對較高，檢測結果相對準確；但它的缺點是耗時，每個點一般需平衡 24 小時，再分離固體和液體，再稀釋制備樣品，然后才能上機檢測，整個流程歷時比較長。
另一種方式，主要針對無機物。比如說氯化鈉，配制成飽和溶液，然后揮干稱重。但目前主要做的都是有機化合物，有紫外吸收的居多，所以很少采用稱重法。
此外，就是采用Technobis Crystal16的溫度變化的動態法進行溶解度曲線的自動測定，可以快速得到化合物的溶解度曲線。
Q
溶解度在多少可以算反溶劑了？
取決于和正溶劑的差異，差異越大，反溶劑的效果可能會更好，一般選用< 5 mg/mL。
Q
如果PXRD的圖形類似，用馬爾文測粒徑也類似，但是API復溶時間差別很大，有什么好的方法來調節復溶時間?
復溶時間與晶型、粒徑、形貌都有關系。通過XRPD判斷是不是同一種晶型，還是某個晶型與無定形的混合物或是無定形。如果是混合物，需要確定兩者比例在不同批次是否是一致。
Q
Crystal16是否可以自動進行不同溶劑的溶解度測定？溶解度曲線和亞穩區能自動繪制嗎？
這兩個問題的答案都是肯定的。
針對不同的溶劑，Crystal16 單次試驗可以快速平行測定最多 4 種不同溶劑的溶解度曲線。其測定原理是溫度變化法，第一步，每種溶劑下配置 4 個不同濃度的過飽和樣品；第二步，設置好升/降溫程序，
當然，如果對于作圖還有其他形式的要求，也可以將原數據導出，在 excel 或 origin 等其他制圖軟件中進行繪制。
Q
如何縮短過濾時間？
通過改善顆粒的大小和形狀，保證顆粒的均一性可以縮短過濾時間。一般來說，三維生長的顆粒（如塊狀）優于二維生長的顆粒(片狀) 優于一維生長的顆粒(針狀)。顆粒在 10 微米以上，一般情況過濾還可以。
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