張赫團隊在《自然·通訊》上發(fā)文揭示DNA-lncRNA三鏈體“招募促癌”新機制

2024.10.22

　　DNA-RNA三鏈體是雙鏈DNA與單鏈RNA相互作用形成的異源三鏈雜交體，在DNA-RNA三鏈體形成過程中，單鏈RNA與富含嘌呤的雙鏈DNA通過堿基互補配對，利用Hoogsteen氫鍵形成并維持三鏈體的穩(wěn)定性。已有研究報道表明，DNA-RNA三鏈體廣泛參與基因表達調(diào)控、DNA損傷修復(fù)、染色體穩(wěn)定維護和腫瘤發(fā)生發(fā)展等多個重要的生理和病理過程。然而，DNA-RNA三鏈體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用機制尚不完全清楚，特別是長非編碼RNA（Long noncoding RNAs, lncRNAs）參與組成的DNA-lncRNA三鏈體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用和調(diào)控機制仍有待進一步研究。因此，闡明DNA-lncRNA三鏈體如何形成又如何調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展具有十分重要科學(xué)意義和潛在臨床價值。

　　10月21日，生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院張赫教授團隊在《自然·通訊》（Nature Communications）上發(fā)表了題為“Peptidylprolyl isomerase A guides SENP5/GAU1 DNA-lncRNA triplex generation for driving tumorigenesis”的最新研究成果，率先揭示了肽基脯氨酰異構(gòu)酶A（PPIA）指導(dǎo)的DNA-lncRNA三鏈體“招募促癌”機制，首次提出了異構(gòu)酶輔助DNA-RNA雜交體形成的創(chuàng)新概念。

　　該研究首先發(fā)現(xiàn)PPIA與GAU1 lncRNA的第四個外顯子結(jié)合后，錨定GAU1到癌基因SENP5啟動子區(qū)，隨后誘導(dǎo)GAU1的第三個外顯子TFR4 RNA片段與SENP5啟動子區(qū)的TTS4 DNA片段形成SENP5/GAU1 DNA-lncRNA三鏈體。這種SENP5/GAU1三鏈體能進一步吸引甲基轉(zhuǎn)移酶SET1A富集到GAU1的第一個外顯子，增加H3K4me3激活SENP5轉(zhuǎn)錄，顯著促進腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移。該研究還發(fā)現(xiàn)，敲除PPIA后，能顯著減少SENP5/GAU1 DNA-lncRNA三鏈體形成，降低SENP5啟動子區(qū)的H3K4三甲基化富集，并誘導(dǎo)癌基因SENP5轉(zhuǎn)錄失活，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，表明PPIA發(fā)揮著關(guān)鍵的三鏈體形成支架蛋白的作用。

　　綜上所述，該研究揭示了腫瘤發(fā)生中蛋白引導(dǎo)的DNA-lncRNA三鏈體形成新機制，為靶向異常的DNA-lncRNA三鏈體探索潛在腫瘤治療靶點提供了新認識。

　　同濟大學(xué)張曉宇博士、丁天宜博士和博士研究生楊帆、張繼星為論文共同第一作者，張赫教授為論文唯一通訊作者。同時，作為同濟大學(xué)對口支援井岡山大學(xué)的聯(lián)合學(xué)術(shù)成果，該研究工作還得到了同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院、器官發(fā)育與表觀遺傳江西省重點實驗室、井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心、井岡山大學(xué)醫(yī)學(xué)部和生命科學(xué)學(xué)院的大力支持，受到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委和上海市科委等項目的資助。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53493-x

dna 同濟大學(xué)張赫

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