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NK細胞系列（一）：NK細胞的生物學特性

譜新生物Hillgene

2023.11.28

NK細胞全名為自然殺傷細胞（NK cell，Natural Killer cell），是固有免疫系統的重要組成部分。它們在機體防御中起著關鍵作用，能夠快速識別并清除感染的細胞、腫瘤細胞和受損傷細胞。以下將對NK細胞的生物學特性進行介紹。

NK細胞概述

NK細胞由Herberman在1976年定義為淋巴細胞，具有先天裂解腫瘤細胞的能力，而無需事先致敏。一旦被激活，NK細胞會釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒以及通過死亡受體介導的途徑（例如FasL/Fas）觸發靶細胞死亡。此外，NK細胞也是趨化因子和細胞因子的有效產生者，如通過分泌干擾素γ（IFN-γ）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），在調節適應性免疫反應中具有關鍵作用。近年來因NK細胞的抗腫瘤的先天作用，基于NK細胞的免疫療法受到廣泛關注。

NK細胞表面分子

NK細胞具有多種表面分子，包括受體和配體，這些分子在調節其功能和與其他細胞相互作用中發揮關鍵作用。經典和非經典的主要組織相容性復合體（MHC）I類分子存在于正常細胞上，可以被NK細胞表達的抑制或激活受體識別。抑制受體和激活受體之間的信號傳導平衡對NK細胞的激活和作用進行調節。以下是一些主要的表面分子：

激活性受體包括NKG2D（自然殺傷細胞組蛋白2家族成員D）、DNAM-1（DNAX輔助分子-1）、CD16（也稱為FcγRIIIA）等。抑制性受體包括KIRs（殺傷細胞抑制受體）、NKG2A（自然殺傷細胞組蛋白2家族成員A）、KLRG1（殺傷細胞凝集素樣受體亞家族G成員1）等。

圖1：NK細胞表面受體及其相應的配體

NK細胞激活抑制

自然殺傷（NK）細胞表達多種具有激活或抑制功能（或兩者兼而有之）的受體，通過這些受體的信號輸入的平衡決定了對靶細胞的細胞毒性的耐受性或激活。通常情況下，MHC分子遞呈的自身多肽被NK識別，并提供抑制性信號，有效阻止了NK對自身健康組織的攻擊，一般稱之為“自我耐受”（self-tolerance）。

NK細胞的識別包括“丟失自我”（missing-self）和“誘導自我”（induced-self）模式。一旦NK細胞被激活，就會釋放穿孔素和顆粒酶，分別穿透細胞質膜并觸發細胞凋亡。正常情況下，MHC-I類分子幾乎在每個健康細胞上都有表達，存在于健康細胞表面的MHC分子作為抑制性受體的配體，幫助建立NK細胞的自我耐受性。然而，腫瘤細胞的MHC-I類分子或其他識別相應配體的抑制受體的減少或缺乏，被NK細胞識別為“非自我”。腫瘤細胞會下調MHC I分子的表達，以逃避細胞毒性CD8+T細胞的監測，使得對NK細胞的抑制信號減弱。因此，當NK細胞遇到這類減少或缺乏MHC-I類分子的異常細胞時，抑制信號的減弱/丟失會導致NK細胞活化，從而引發裂解攻擊。因此，NK細胞會通過所謂的“自我丟失”機制被激活，并殺死腫瘤細胞。