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《化學合成多肽藥物藥學研究技術指導原則（征求意見稿）》
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《化學合成多肽藥物藥學研究技術指導原則（征求意見稿）》
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CDE于2022年10月25日官方發布的《化學合成多肽藥物藥學研究技術指導原則（征求意見稿）》，這份文件將為合成多肽藥物未來發展、技術進步、法規監管提供了依據和方向，同時亦將促進整個多肽藥物行業的發展。其中提到了合成多肽可采用片段肽作為起始物料，這尤其對于長肽的生產效率提升具有至關重要的意義，將加快該類藥物的研發上市時間，比如翰宇藥業創新藥HY3000新冠預防多肽鼻噴劑，屬于長肽，采用片段肽作為起始物料，將有助于加快合成生產速度、提高產業化的能力、進一步降低生產成本，該《指導原則》對這類多肽創新藥的商業化速度和競爭力給予了有力的支持。
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化學合成多肽藥物是指采用化學合成方法制備的多肽藥物，其在制備方法、結構確證、質量研究等方面均存在自身特性，不能簡單的將其歸屬于小分子化學藥物或生物制品。
本指導原則起草的主要思路是針對化學合成多肽原料藥及制劑，結合國內外最新的技術要求和國內研發實際情況，對制備工藝、結構確證、質量研究等內容制定相對統一的技術要求，滿足企業研究需求和監管部門監管需求。
本指導原則的主要內容包括前言、原料藥制備工藝、結構確證、制劑處方工藝、質量研究與控制、穩定性研究六個部分。
原料藥制備工藝部分：主要對多肽原料藥合成工藝的選擇、起始物料和工藝過程控制等進行了闡述。明確了合成策略的選擇、起始物料的定義、各步驟反應終點的控制方法、中間體控制策略等，并對各種保護氨基酸、肽段以及樹脂的關鍵質控項目進行了說明。
結構確證部分：對化學合成多肽藥物一級結構、高級結構的確證要求和常用方法進行了闡述。
制劑處方工藝部分：明確了化學合成多肽藥物的劑型選擇、處方篩選及工藝開發的主要研究思路及關注點。化學合成多肽藥物的穩定性一般較差，在制劑研究時需兼顧理化性質和穩定性特征等。
質量研究與控制部分：分別對化學合成多肽原料藥和制劑的質量研究的技術要求進行了闡述。明確了原料藥質量標準中應設定的考察項目，如氨基酸組成分析、反離子含量等，明確了一些關鍵質控項目的常見方法及驗證要求；制劑需重點研究降解雜質、制劑工藝相關雜質等。
穩定性研究部分：明確了化學合成多肽原料藥和制劑穩定性研究應重點關注藥物開發過程中發現的藥物不穩定性因素。
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有關合成多肽藥物質量分析，我們推薦：
多肽反應監測：Waters UPLC+ 單四級桿質譜
四極桿質譜檢測采用可兼容UPLC、UPSFC、HPLC、UHPLC和AutoPurification的設計，且提供多種電離選項，是一種獲取額外分離維度信息的簡單方法。
多肽結構確證：Thermo 高分辨質譜
多肽精確完整分子量測定：多肽樣品經過在線除鹽后，用高分辨質譜儀進行分子量數據采集。然后使用反卷積軟件對相應色譜峰的多電荷數據進行計算，得到產品精確分子量。
多肽藥物一級結構確認（肽圖分析） ：使用>=1種蛋白酶對產品進行酶解，產生的肽段進行LC分離，并對肽段進行分子量與串級質譜分析，將所得到的Full MS 和MS2數據與預設的氨基酸與修飾數據庫使用數據分析軟件進行匹配。
多肽藥物質量肽圖 ：使用完全一致的LC-MS 方法對事先酶解好的樣品（標準樣品和待測樣品）檢測每一個產生的肽段分子量，并進行對比。
多肽雜質：HPLC，另外有關物質也可考慮毛細管電泳等方式，我們推薦：WATERS/AGILENT HPLC，BECKMAN PA800 PLUS
