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繪譜導讀 | 2022年7月代謝組學文獻精選

麥特繪譜

2022.8.11

導讀目錄?

1. Gastroenterology | 宏基因+代謝組學揭示結直腸癌的跨隊列腸道菌群特征和相關的血清代謝物

2. GUT | 蛋氨酸缺乏通過改變免疫檢查點轉錄本的m6A甲基化促進抗腫瘤免疫

3. Cell Reports | 腸道菌群可利用碳水化合物的協同作用改善宿主代謝功能

4. Cell Metabolism | 去泛素化酶OTUD3在營養脅迫下調節糖脂代謝穩態

5. Journal of Clinical Investigation | 咖啡因攝入對海馬代謝和學習依賴性轉錄產生雙重全基因組效應

6. Nature | 凋亡的棕色脂肪細胞通過胞外肌苷提高熱量消耗

7. Nature metabolism | 棕色脂肪組織衍生的MaR2有助于緩解冷暴露誘導的炎癥

8. Microbiome | 胃旁路手術通過腸道FXR-TGR5通路調控脂肪組織產熱和血糖水平

Gastroenterology | 宏基因+代謝組學揭示結直腸癌的跨隊列腸道菌群特征和相關的血清代謝物

先前研究報道了與結直腸癌(CRC)相關的腸道菌群或循環代謝物特征，但尚未獲得跨地區下一致的CRC相關特征。本研究通過宏基因組學和代謝組學分析，獲得了跨隊列的CRC腸道菌群特征，以及與CRC相關的血清代謝物之間的關聯，并建立了基于菌群和血清代謝物的診斷模型，并揭示CRC中的菌群和代謝的改變可能具有廣泛的人群相關性。

■??納入上海結直腸癌（CRC）隊列225人（包括健康對照(HC)=91，結直腸腺瘤(CRA)=63，CRC=71）進行宏基因組分析；納入其中滿足代謝組要求的100人（包括HC=34，CRA=31，CRC=35）的空腹血清樣本進行代謝組學分析，同時招募了一個代謝組學驗證隊列（HC=76，CRC=113），鑒定出CRC的腸道菌群和血清代謝組變化；

■??將所得的腸道菌群特征在7個不同地域的已發表的CRC宏基因組數據集中進行驗證，得到一組跨隊列的CRC相關微生物；

■??對宏基因組和代謝組數據進行整合分析，鑒定出CRC相關腸道菌群特征與多種CRC相關血清代謝物的關聯，包括在CRC中上調的亮氨酰丙氨酸、5-羥色胺、咪唑丙酸和在CRC中下調的全氟辛烷磺酸、2-亞油酰甘油 (18:2) 和鞘氨醇；

■???建立了一個基于菌群和血清代謝物的組合診斷模型，能夠準確鑒定CRC和腺瘤患者（AUC分別為0.994和0.912）。

參考文獻

Integrated analysis of colorectal cancer reveals cross-cohort gut microbial signatures and associated serum metabolites. Gastroenterology. 2022.

GUT | 蛋氨酸缺乏通過改變免疫檢查點轉錄本的m6A甲基化促進抗腫瘤免疫

蛋氨酸代謝涉及多種細胞功能，包括甲基化反應和氧化還原維持。然而尚不清楚蛋氨酸代謝、RNA甲基化和抗腫瘤免疫是否在分子上存在相互作用。本研究揭示蛋氨酸和含YTH結構域的家族蛋白1(YTHDF1)通過調節T細胞功能在抗癌免疫中發揮重要作用，靶向蛋氨酸代謝或YTHDF1是抗腫瘤免疫治療的潛在治療策略。

■??在小鼠中蛋氨酸為RNA m6A修飾提供甲基供體，限制蛋氨酸飲食(MRD)降低了流式細胞術分選的GFP+腫瘤細胞中的RNA m6A甲基化水平；MRD通過增加不同小鼠模型中腫瘤浸潤性CD8+T細胞的數量和細胞毒性來減少腫瘤生長并增強抗腫瘤免疫力；

■??機制發現來源于甲硫氨酸代謝的S-腺苷甲硫氨酸促進腫瘤細胞中的N6-甲基腺苷(m6A)甲基化和免疫檢查點的翻譯，包括PD-L1和T細胞活化的V域Ig抑制因子(VISTA)；YTHDF1通過m6A依賴的方式調控PD-L1和VISTA的表達；

■??MRD或m6A特異性結合蛋白YTHDF1消耗通過恢復CD8+T細胞的浸潤來抑制腫瘤生長，并與PD-1阻斷協同作用以更好地控制腫瘤；

■??臨床研究發現YTHDF1表達與癌癥患者的不良預后和免疫治療結果相關。YTHDF1是一種新的免疫治療結果潛在生物標志物，有可能區分哪些患者可從免疫檢查點阻斷治療中獲得更大益處。

參考文獻

Methionine deficiency facilitates antitumour immunity by altering m6A methylation of immune checkpoint transcripts. GUT. 2022.

Cell Reports | 腸道菌群可利用碳水化合物的協同作用改善宿主代謝功能

膳食纖維是植物來源的復雜碳水化合物，對宿主的消化具有抵抗性，它們在功能上被描述為微生物可利用碳水化合物(MACs)，MAC發揮著促進健康的作用，但每種 MAC 如何影響腸道微生物群并調節宿主生理仍不清楚。本文主要研究L-阿拉伯糖（L-Ara）和蔗糖兩種不同的MAC協同作用于腸道微生物群以調節短鏈脂肪酸的產生和宿主代謝平衡。

■??使用蔗糖喂食高脂飲食誘導的肥胖小鼠模型，在有或無L-Ara的情況下觀察到，L-Ara組血糖、體重、附睪白色脂肪組織（eWAT）、血漿膽固醇等指標顯著降低，表明L-Ara在蔗糖存在時具有抗肥胖作用；

■??采集小鼠糞便樣本進行16S rRNA測序和GC-MS短鏈脂肪酸分析，結果表明L-Ara抑制飲食誘導的肥胖依賴于特定腸道菌群并由Bacteroides acidifaciens介導，且L-Ara誘導腸道產生乙酸和丙酸，而蔗糖進一步促進腸道產生乙酸和丙酸，構建短鏈脂肪酸 (SCFA) 受體 GPR43 和 GPR41敲除鼠發現L-Ara對肥胖的抑制作用在Gpr43-/-和Gpr41-/-中被消除；

■??機制上，L-Ara增加了乙酸鹽和丙酸鹽產生菌（如擬桿菌）的相對豐度，而蔗糖則提高了 SCFA 的產生，此外L-Ara和蔗糖分別激活擬桿菌屬的糖酵解和磷酸戊糖途徑，表明它們通過不同的途徑協同促進乙酸鹽的產生。

參考文獻

Cooperative action of gut-microbiota-accessible carbohydrates improves host metabolic function. Cell Reports. 2022.?

Cell Metabolism | 去泛素化酶OTUD3在營養脅迫下調節糖脂代謝穩態

糖尿病影響著全球4億多人，它是一種多基因疾病，全基因組關聯研究（GWAS）已經確定了80多個糖尿病易感位點，而且在單基因糖尿病中發現了越來越多突變，如青少年發病的成人型糖尿病（MODY），MODY樣家族中發現了一種新的罕見的OTUD3c.863G>A突變，然而OTUD3在能量代謝中的作用尚未被研究。本研究發現葡萄糖和脂肪酸可以觸發OTUD3易位到細胞核并維持能量代謝穩態。

■??首先通過對MODY樣家族三代17人進行全外顯子測序，發現有4名糖尿病患者均存在OTUD3c.863G>A突變，這種突變降低了OTUD3的穩定性和催化活性；

■?采用CRISPR-Cas9構建OTUD3基因敲除（Otud3-/-）小鼠，發現其在高脂飲食(HFD)條件下比野生型小鼠出現更嚴重的肥胖、血脂異常和胰島素抵抗，表明OTUD3的去泛素化酶功能缺失會引起肥胖并增加糖尿病風險；

■??Otud3-/-小鼠過氧化物酶體增殖物激活受體δ（PPARδ）基因表達降低，Seahorse能量代謝實驗證實Otud3-/-后氧化磷酸化(OXPHOS)顯著降低，Glycolysis顯著升高，推測OTUD3通過穩定PPARδ調節參與糖脂代謝和OXPHOS的多種基因來調節能量代謝，使用特定激動劑靶向PPARδ可以部分緩解HFD喂養的Otud3-/-小鼠的表型；

■??OTUD3可感知機體的能量狀態，動態調整在細胞質和細胞核中的分布，進而維持能量平衡，從而抑制肥胖發生，機制上發現葡萄糖和脂肪酸可以刺激CREB結合蛋白(CBP)依賴性OTUD3乙酰化并促進其核轉位，表明CBP-OTUD3信號通路可能是一種新的葡萄糖和脂肪酸代謝調節機制。

參考文獻

Deubiquitinase OTUD3 regulates metabolism homeostasis in response to nutritional stresses. Cell Metabolism. 2022.

Journal of Clinical Investigation | 咖啡因攝入對海馬代謝和學習依賴性轉錄產生雙重全基因組效應

咖啡是現代人類常用飲品。有研究證實長期攝入咖啡因可以抑制早期阿爾茨海默tau蛋白沉積，預防小鼠的空間記憶力受損；還可以抑制Aβ蛋白的沉積，對小鼠的認知功能起到保護作用。但長期喝咖啡會對大腦中的代謝分子和信號通路產生怎樣的綜合影響，還尚不清楚。本研究利用小鼠海馬組織的表觀遺傳組學、代謝組學和蛋白質組學，小鼠在學習中基因轉錄水平的變化，發現咖啡因通過微調代謝和神經活動間的動態平衡，促進大腦更高效地編碼與記憶相關的基因表達，提升認知能力。

■??通過小鼠每日攝入0.3 g/L咖啡因溶液來模擬人日常攝入方式，研究咖啡因對大腦的分子調節機制；

■??首先觀察長期攝入咖啡因對海馬組織表觀遺傳組學的影響。咖啡因攝入會降低海馬體代謝相關基因的組蛋白乙酰化，減少代謝產物和脂質水平；

■??對比兩組的代謝組學結果顯示其中92%在咖啡因組水平減低，通過質譜成像可以看出咖啡因已經明顯改變了海馬組織的代謝過程；

■??蛋白組學結果提示長期攝入咖啡因可以抑制代謝相關的蛋白的表達，同時上調突觸相關蛋白水平。咖啡因在突觸傳遞/可塑性相關基因中誘導神經元特異性表觀遺傳變化，增強了學習應答轉錄調節；可促進靜息條件下新陳代謝的微調，從而改善神經元對學習的反應。

參考文獻

Caffeine intake exerts dual genome-wide effects on hippocampal metabolism and learning-dependent transcription. J Clin Invest. 2022.

Nature | 凋亡的棕色脂肪細胞通過胞外肌苷提高熱量消耗

棕色脂肪組織主要存在于新生兒和冬眠的動物體內，它可充當生物加熱器，消耗能量并促進心肺代謝健康。如果闡明棕色脂肪組織工作機制的方式，模擬出來或可達到燃脂的效果，有利于增加基礎代謝從而幫助減肥。本研究發現凋亡的棕色脂肪細胞會釋放嘌呤代謝物-肌苷，增強健康棕色脂肪細胞的產熱，并誘導白色脂肪組織“褐變”。

■??首先利用非靶向代謝組學方法在棕色脂肪細胞的上清液中檢測到的330種化合物中，嘌呤能核苷酸顯著富集于上調組，且嘌呤代謝是棕色脂肪細胞中改變最顯著的代謝途徑。凋亡的棕色脂肪細胞（BAT）釋放豐富的嘌呤代謝物，提高脂肪細胞的產熱表達；

■?通過蛋白組學分析發現顯示嘌呤肌苷通過cAMP蛋白激酶A信號通路，刺激熱量消耗（EE）；肌苷治療小鼠增加BAT的EE，誘導白色脂肪組織“褐變”；

■?進一步研究發現平衡核苷轉運體1（ENT1）調節BAT的肌苷水平，當ENT1缺乏會增加肌苷水平，提升產熱脂肪細胞分化；

■?人體BAT中敲除或阻斷ENT1可增加胞外肌苷，提升產熱能力；在人體脂肪組織中，較高水平ENT1與產熱標志物UCP1的低表達相關。

參考文獻

Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine. Nature. 2022.

Nature metabolism | 棕色脂肪組織衍生的MaR2有助于緩解冷暴露誘導的炎癥

隨著生活水平的提高，肥胖以及相關代謝性疾病如糖尿病、非酒精性脂肪肝已經成為全世界主要的健康問題。肥胖可以誘導慢性炎癥導致胰島素抵抗和代謝紊亂。本研究發現低溫能夠通過棕色脂肪組織（BAT）產生代謝小分子Maresin 2（MaR2）消退肥胖引起的炎癥，增加肥胖小鼠胰島素敏感性和葡萄糖耐受量，為治療肥胖提供新策略。

■??研究人員將肥胖小鼠（DIO）和正常小鼠分別在冷（5℃）和熱（30℃）環境中飼養7天。結果發現低溫暴露顯著降低了兩組小鼠體重，顯著改善由高脂飲食引起的小鼠血糖和胰島素水平升高，降低高脂飲食誘導促炎因子TNF-α水平升高；

■??研究發現14周高脂飲食小鼠脂肪組織和肝臟中產生了嚴重炎癥，其中白色脂肪組織是炎癥主要位點。肝臟和棕色脂肪組織（BAT）與炎癥、巨噬細胞積累相關基因冷暴露后表達降低。還發現低溫可以降低肝臟炎癥反應，且先于肝臟脂質積累變化；

■??早期研究發現冷暴露激活的BAT中maresin通路標記物14-HDHA生成增加。利用液相色譜串聯質譜靶向定量14-hydroxydocosahexaenoic acid（(14-HDHA)）和MaR2，發現低溫增加了BAT和肝臟中MaR2相關產物。12-LOX 和Seh在BAT中表達水平存在顯著變化，表明冷暴露特異性地增強了BAT中MaR2通路；

■??小鼠模型采用MaR2腹腔注射干預，結果表明MaR2可以降低某些炎癥因子表達水平。MaR2可調節DIO小鼠肝臟中的單核/巨噬細胞數量，選擇性增加TREM2，發揮保護性抗炎作用。

參考文獻

Brown adipose tissue-derived MaR2 contributes to cold-induced resolution of inflammation. Nature metabolism. 2022.

Microbiome | 胃旁路手術通過腸道FXR-TGR5通路調控脂肪組織產熱和血糖水平

減肥手術是目前降低肥胖和緩解2型糖尿病最有效的治療方法。盡管不同減肥方式與腸道菌群的顯著變化有關，但它們在胃旁路手術中實現的能量和代謝益處調節相關功能作用尚不清楚。本研究探究胃旁路手術改變的腸道菌群在改善能量和代謝控制方面的因果關系，并結合代謝組學對內在機制進行了分析，闡述了胃旁路手術通過腸道FXR-TGR5通路調控脂肪組織產熱和血糖水平。

■??首先飲食誘導的肥胖模型中構建胃旁路手術（RYGB）手術組，RYGB手術+抗生素組，抗生素耗竭RYGB大鼠腸道菌群后RYGB帶來的體重減輕和代謝改善被逆轉；把RYGB大鼠糞菌移植到肥胖大鼠模型后，肥胖及代謝異常相關表型得以改善；

■??對白色脂肪和褐色脂肪進行促炎因子、抗炎因子、UCP1表達水平分析，發現RYGB大鼠菌群可以降低飲食誘導型肥胖引起的棕色脂肪組織炎癥并增強脂肪分解和能量消耗；

■??進一步對RYGB大鼠菌群結構和代謝物進行了分析，發現其中幾種膽汁酸水平存在顯著變化，尤其是牛磺酸結合型膽汁酸及牛磺酸。回腸FXR-FGF19表達水平、膽汁酸重吸收相關基因水平升高。不同組織TGR5表達水平也存在激活，說明RYGB大鼠菌群通過調節牛磺酸代謝和腸道膽汁酸受體信號傳導來改善肥胖；

■??通過FXR抑制劑(Gly-MCA)及Tgr5?/?模型實驗進一步證明RYGB大鼠菌群改善作用依賴于腸道FXR和TGR5信號傳導互作來激活棕色脂肪組織產熱并改善葡萄糖水平。

參考文獻

Functional changes of the gastric bypass microbiota reactivate thermogenic adipose tissue and systemic glucose control via intestinal FXR-TGR5 crosstalk in diet-induced obesity. Microbiome. 2022.

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