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藥物研發初期CMC的研究重點
藥物研發初期CMC的研究重點
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CMC(Chemical，Manufacturing ?and Control)主要是指生產工藝、雜質研究、質量研究，穩定性研究等藥學研究資料，是藥物研發的重要方面，CMC申報也是藥品申報資料中非常重要的部分。臨床前研究、I期臨床研究階段屬于藥物研發的初期，這個階段是藥物研發淘汰率最高的階段。在臨床前研究階段，CMC的研究重點主要有以下幾項。
1、化合物的性質
對化合物的性質要有明確的認識,一方面全面了解化合物的性質可以為選擇劑型、處方提供重要的依據；另一方面明確了化合物的結構,可以保證化合物的穩定，保證后續研究藥物的一致性。
2、劑型、處方和規格
由于該階段屬于藥物研發的初期階段，隨著研究的深入劑型、處方均有可能變化，同時，化合物的規格沒有明確，因此劑型和處方的設計在保證安全性的前提下需要保證制劑質量的一致及雜質的可控。
3、工藝研究
在此階段由于化合物的開發價值尚未明確，因此，研發的重點在于制備充足的原料和制劑，以共藥理毒理和I期臨床的研究，同時也要滿足CMC的研究需要，工藝的研究基本上在實驗室進行，一般情況下沒有必要對工藝進行優化，但是要對工藝中產生的雜質，如反應副產物、有機溶劑、重金屬等進行有效的控制。
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CMC申報中原料藥中常見問題：
（1）雜質未定義明確，包括工藝雜質、制劑雜質、容器中浸出雜質或殘留溶劑等；
（2）對原料藥的了解不夠充分；
（3）遺傳毒性研究不充分；
（4）缺乏藥物與安全相關的臨床與臨床前關聯評價；
（5）方法及放行標準不適用。
制劑中常見問題：
（1）方法及放行標準不適用；
（2）處方組成中輔料的了解程度不夠；
（3）沒有足夠的穩定性數據支持臨床周期；
（4）設備適用性問題
（5）包材相容性問題。
輔料：
（1）IND中對輔料缺乏說明；
（2）與藥物的相容性問題；
（3）標準問題（USP/NF;FDA非活性成分數據庫），用CP標準可能會存在問題；
（4）供應商信息（Ⅲ期以后，供應商改變后標準有沒有變）；
（5）創新輔料的問題；動物型輔料來源問題（如瘋牛病風險）。
安慰劑：
（1）重視程度不夠；
（2）CTD中問題，信息可以較制劑產品相對少，但關鍵信息不能缺。
生物藥產品：
（1）生物藥產品相對小分子藥來說結構和分子量比小分子大得多；
（2）怎樣確定其結構、純度、效力和安全性的問題；
（3）生產需求條件更嚴苛，如GMP認證；
（4）缺乏病毒清除；
（5）高風險產品缺乏或不適當的免疫原性測定；
（6）缺乏最終藥品無菌證據；
（7）缺乏必要的安全評估。
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4、質量控制
在此階段的質量CMC研究著重采用“通用”的方法,例如，按照藥典對原料藥和制劑的一般要求，進行相關的研究，以保證化合物的質量的可控。對于原料藥來說，根據所用的起始原料、得到的中間體及其雜質的信息，確定檢測項目、方法和質量標準。需要注意的是，用于制備臨床用樣品的原料藥的雜質含量水平，如殘留溶劑或重金屬，應當完全符合相應的法規和指導原則的要求。同時，該階段的研究需要根據臨床試驗或安全性的數據提出可以被接受的極限，而這種極限需要得到相關數據的支持，如每日攝取溶劑的最大允許水平。臨床研究用的原料藥雜質水平要不低于非臨床研究中所用的原料藥的雜質水平。
5、穩定性
需要進行初步的穩定研究，以考察所制備樣品是否能支持產品的相關研究。由于化合物的處方工藝會產生變化，因此僅需提供初步的穩定研究的方案和數據。
藥品從研發到上市全程，臨床試驗是證明產品安全、有效的最重要環節，生產端的質量控制從這個時期已經開始。在進行Ⅰ期臨床研究時患者較少、周期較短,因此CMC的研究主要保證藥物質量的可控性。例如，在穩定性研究中只要能保證I期臨床研究研究的質量穩定即可，同時,由于在臨床初期對臨床試驗的檢測非常嚴格，因此藥物的安全性也有了保障。
CMC是藥物成功開發并注冊上市的關鍵環節之一。在藥物早期研發階段，有效開展藥物研究，對藥物的結構、性質、性能、工藝獲得比較深入的理解，則可在一定程度上加快藥物開發進程，提高成功的可能性、降低失敗的概率、并提前做好風險評估和管理。
