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合規(guī)、合規(guī)、合規(guī)：FDA 21 CFR 全解讀
《聯(lián)邦法規(guī)》第 21 章（FDA 21 CFR）中所述的美國食品和藥物法規(guī)對于確保藥物管理的安全性和倫理性至關重要。無論您是學術機構(gòu)、政府機構(gòu)還是制藥公司，在藥物開發(fā)過程的每一步都必須遵守這些規(guī)則。從長遠來看，如果做不到這一點，甚至可能導致企業(yè)倒閉。21 CFR Part 11 是指《聯(lián)邦法規(guī) 21 章》第 11 款，主要內(nèi)容涉及電子記錄和電子簽名。實際應用常以符合 FDA 21 CFR Part 11 ?方式表達，此法規(guī)確保了電子數(shù)據(jù)的有效性和可靠性。食品、醫(yī)藥制造行業(yè)多遵照此標準。只有遵照此標準，其廠商生產(chǎn)的產(chǎn)品才可以正常銷往國外市場，并且遵照此標準而保留的數(shù)據(jù)才可以作為通過檢驗或者今后追溯的有效數(shù)據(jù)來源。
FDA 21?CFR和藥品開發(fā)流程
FDA 21 CFR 包括三個章節(jié)，可由三個管理機構(gòu)執(zhí)行——美國食品藥品監(jiān)督管理局、藥品執(zhí)行管理局和國家藥品管制政策辦公室。有關藥物開發(fā)和制造的章節(jié)通常屬于第一章。以下是 FDA 21 CFR 第 11、58、210、211 和 820 款重要部分列表，提供了在受監(jiān)管環(huán)境中使用微孔板讀板機和軟件系統(tǒng)的規(guī)則和指南。
Part 11——電子記錄和電子簽名法規(guī)：一個特別關鍵的部分，確保電子數(shù)據(jù)在整個藥物開發(fā)過程中是安全、可靠的，不被篡改。
Part 58——非臨床實驗室研究的良好實驗室規(guī)范：定義支持或旨在支持食品和藥物管理局所監(jiān)管產(chǎn)品的研究或銷售許可申請的非臨床實驗室研究的監(jiān)管規(guī)則。遵守這部分的目的是為了確保提交的安全數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。
Part 210——目前 GMP、制造、加工、包裝或保存藥品的現(xiàn)行良好制造規(guī)范,以確保此類藥物滿足安全的需求。
Part 211——對完成的藥品的現(xiàn)行良好制造規(guī)范：提供了制備用于人類或動物給藥的藥物產(chǎn)品的最低現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范。
Part 820——質(zhì)量體系規(guī)章：描述了管理用于人類使用的所有成品設備的設計、制造、包裝、標簽、儲存、安裝和維修的方法、設施和控制的要求。
如您所見，F(xiàn)DA 21?CFR 是一個廣泛的指南，涵蓋了藥物開發(fā)和分銷的所有方面。Molecular Devices 公司提供與第 11 部分和第 58 部分相關的工具和服務。
FDA 針對不合規(guī)情況下的反應
Molecular?Devices 合規(guī)項目經(jīng)理 Timothy?Bolus 在與《科學探索者》雜志的采訪中表達了法規(guī)合規(guī)的重要性，以及標準的錯誤如何會造成嚴重后果。FAD 的審計員/檢查員會突襲檢查。在審計/檢查過程中，有足夠的機會發(fā)現(xiàn)業(yè)務過程中的某些做法與書面要求不匹配的地方。
在完成審計或檢查后，這些可以逐步升級為正式發(fā)布 483 表。這使公司有機會認識到并修改他們不遵守自身 SOP 和質(zhì)量標準的影響。如果在某個時間期限后，這些觀察結(jié)果仍未得到解決，食品和藥物管理局可以向該機構(gòu)所引用的公司發(fā)出警告信(一種正式通知)，證明該公司違反了規(guī)定。這可能會影響公司的業(yè)務運營和收入，在某些情況下，還會影響產(chǎn)品召回或公司關閉。
關于 483 表：
A、FDA 483 表何時生成？
當調(diào)查人員觀察到他們判斷可能違反《食品藥品和化妝品（FD&C）法》和相關法案的任何情況時，在檢查結(jié)束時，向公司管理層發(fā)放食品和藥物管理局 483 表。FDA 調(diào)查人員接受過培訓以確保 483 表上注明的每項觀察都是清晰、具體和重要的。如果調(diào)查人員認為所觀察到的條件或做法表明任何食品、藥物、裝置或化妝品已經(jīng)摻假，或在可能摻假或?qū)】翟斐蓳p害的條件下制備、包裝或保存時，則可進行觀察。
B、發(fā)放 FDA 483 表的目的？
FDA 483 表會告知公司管理層不良情況。檢查結(jié)束時，會向公司高級管理層提交 FDA 483 表并與其進行討論。要求公司以書面形式對 FDA 483 表做出回應，并附上其糾正措施計劃，然后迅速實施該糾正措施計劃。
C、FDA 483 表是否包含所有可能違反法律和法規(guī)的情況？
并不是。FDA 483 表是一份在檢查時不包括可疑或未知重要性的觀察結(jié)果的報告。在 FDA 483 表中可能還存在其他不良條件。FDA 的調(diào)查人員被要求只記錄他們在檢查過程中看到的情況。公司有責任采取糾正措施，解決列舉的不良條件和任何可能存在的相關非列舉的不良條件。
D、FDA 483 如何與公司共享？
檢查結(jié)束時，與公司管理層討論 FDA 483 表。閱讀并討論每個觀察結(jié)果，以便全面了解觀察結(jié)果及其含義。
E、FDA 483 表對機構(gòu)執(zhí)行的影響是什么?接下來會發(fā)生什么?
FDA 表格 483 并不構(gòu)成該機構(gòu)對任何條件是否違反《FD&C 法案》或其任何相關法規(guī)的最終決定。研究中會考慮 FDA 483 表、一份名為機構(gòu)檢查報告的書面報告、現(xiàn)場收集的所有證據(jù)或文件以及公司做出的任何回應。該機構(gòu)會考慮所有這些信息，然后確定哪些進一步的行動(如有)適合于保護公眾健康。
如何防止數(shù)據(jù)完整性問題？
在許多情況下，世界各地的公司都受到數(shù)據(jù)完整性調(diào)查結(jié)果的影響。Orlando Lopez（10）發(fā)布了“2013-2015 年數(shù)據(jù)完整性問題案例”。他已經(jīng)記錄了 100 多個僅在過去 3 年中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性案例。從他的發(fā)現(xiàn)中也可以明顯看出，現(xiàn)在所有的監(jiān)管機構(gòu)都在非常認真地研究這個問題。FDA 就數(shù)據(jù)完整性提出 5w1，如下圖
What
什么是原始數(shù)據(jù)
什么是元數(shù)據(jù)
什么是審計追蹤
什么是管理員訪問權限（管理員 vs 普通用戶）
什么改變了（舊數(shù)據(jù) vs 新數(shù)據(jù)）
When（日期和時間戳）
何時改變且被誰修改
何時完成培訓
何時處理數(shù)據(jù)
Who
誰是數(shù)據(jù)的 owner
誰且何時修改的數(shù)據(jù)
誰審閱了審計追蹤或做了變更
誰生成了數(shù)據(jù)
Where
哪里發(fā)生了修改
何時何地對數(shù)據(jù)存檔
Why
為什么要修改
與數(shù)據(jù)完整性相關的全球監(jiān)管合作仍然是行業(yè)監(jiān)管機構(gòu)及其合作伙伴的最高優(yōu)先事項。最近的警告信表明，與數(shù)據(jù)完整性相關的監(jiān)管合作問題將繼續(xù)存在，并將越來越多地浮出水面。美國食品和藥物管理局、MHRA、歐洲藥品管理局以及藥品檢驗公約和藥品檢驗合作計劃在過去幾年里出版了各種出版物，為數(shù)據(jù)完整性提供指導1。
來自 Molecular Devices 的
GMP 和 GLP 實驗室合規(guī)解決方案
為了避免因不遵守法規(guī)而造成的中斷，您需要預測潛在的問題并提前解決。我們的任務是幫助我們的客戶在 GLP 和 GMP 監(jiān)管的實驗室實現(xiàn)合規(guī)性。為此，我們開發(fā)了成熟的 GxP 合規(guī)性解決方案，并將其與我們的產(chǎn)品配套使用。
經(jīng)過驗證的 GxP 解決方案，以確保數(shù)據(jù)的完整性和遵從性
數(shù)據(jù)的收集和完整性可能是最復雜的部分，因此需要最安全的數(shù)據(jù)采集和分析軟件。這就是 SoftMax Pro GxP 軟件能夠幫助您完全符合 FDA 21 CFR 第 11 款規(guī)定的地方。該軟件的亮點之一是其系統(tǒng)審計跟蹤，可跟蹤所有更改，包括日期和時間戳、用戶名、用戶 ID、節(jié)聲明、簽名信息和讀取結(jié)果。這使您能夠看到登錄的用戶，他們做了什么，也就是說，他們是否出于操作目的刪除或更改了數(shù)據(jù)條目。SoftMax Pro GxP 軟件還為您提供了受控且嚴格的授權流程，這意味著除了經(jīng)批準的員工外，任何人都不能訪問和使用該系統(tǒng)。
實驗室合規(guī)性的另一個組成部分是確保您的系統(tǒng)生成可靠的數(shù)據(jù)而無錯誤。這就是為什么我們提供以下服務：安裝驗證（IQ）、操作驗證（OQ）、預防性維護（PM）和維修承保服務。我們的 IQ/OQ/PM 服務確保酶標儀和洗板機安裝和校準正確，并記錄認證的每一步。這也將使跟蹤潛在問題變得更加實際。
我們的驗證服務不會在初始安裝后結(jié)束。您可以設計自己的性能驗證（PQ）或用戶驗收測試（UAT），通過 SpectraTest 驗證板來測量酶標儀的性能，該驗證板評估酶標儀吸光度、熒光和發(fā)光特性的準確性和可重復性。
參考文獻：
[1] Rattan A K . Data Integrity: History, Issues, and Remediation of Issues[J]. Pda Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 2018, 72(2):105.
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