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好文雙發 | 《Diabetes Care》&《BMC Medicine》：2型糖尿病腸道菌群特征如何調控？多吃水果！
“一日一蘋果，疾病遠離我”
從小我們就被告知水果有益身體健康
慢慢地了解到
這是有科學依據的
并且科學依據仍在不斷刷新！
近日，來自西湖大學的鄭鉅圣研究員團隊聯合中山大學的陳裕明教授團隊及南方醫科大學珠江醫院的周宏偉教授團隊相繼發表兩篇高水平文章，一篇利用機器學習方法揭示2型糖尿病的腸道菌群特征，另一篇研究了水果攝入-腸道菌群-2型糖尿病之間的關聯。很榮幸在這兩篇文章中，麥特繪譜的 “明星技術”Q300全定量代謝芯片也參與其中。
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可解釋的機器學習框架揭示2型糖尿病腸道菌群特征
2型糖尿病（T2D）是一種復雜疾病，受宿主遺傳和環境因素的影響，而腸道菌群被認為是一種可改變的環境因素，在T2D發展中發揮重要作用。近年來，機器學習在生物醫學領域得到了廣泛應用，經過多年發展和完善，可解釋的算法可以解鎖傳統機器學習結果的“黑匣子”。本研究旨在利用一種可解釋的機器學習分析框架確定與T2D相關的腸道菌群特征，并評估微生物與宿主血液代謝物之間的相關性，以深入了解T2D相關腸道菌群在宿主代謝中的作用，進一步糞菌移植實驗證實所確定的特征菌群對T2D發展的影響。
圖1 研究概況
特征菌群可有效預測2型糖尿病風險
納入297個宿主特征，包括腸道微生物組成和其他表型特征，基于機器學習模型LightGBM構建預測模型，利用SHAP（SHapley Additive exPlanations）評估預測結果。研究發現21個可有效預測T2D風險的變量，其中15個與微生物相（13個是菌種）（如圖2）。與宿主遺傳及其他環境因素（弗明漢后代風險因子FORS+生活方式+飲食）相比，特征菌群能更好地預測T2D的發病風險（圖3A），并在內部獨立測試集及外部獨立隊列上都得到有效驗證。
圖2 選定的影響2型糖尿病的宿主特征
基于上述菌群特征，構建了微生物風險評分（MRS，0-14分），經校正混雜因子（年齡、性別、BMI、腰圍、總能量攝入、運動、飲酒和吸煙等）的泊松回歸模型檢驗，發現MRS與T2D的發病風險呈顯著正相關，該結果在另外兩個獨立驗證隊列得到有效重復，基于宏基因組的MRS與16S rRNA結果一致（圖3B），說明MRS與T2D風險之間具有穩健的相關性。進一步對249名基線空腹血糖正常（空腹血糖<7 mmol/L）的參與者進行前瞻性調查，發現MRS與未來血糖增量呈顯著正相關。
圖3 特征菌群對2型糖尿病發展和宿主血清代謝物的影響
菌群特征與宿主血清代謝組的關聯
對發現隊列（n=903）和外部驗證隊列1（n=113）血清樣本進行靶向代謝組學分析，199個血清代謝物與T2D相關菌群特征（即MRS）的關系進行分析，結果顯示，隊列中6個代謝物與MRS相關（圖3D）。其中，MRS與2-苯丙酸、肉桂酸和吲哚-3-丙酸呈負相關，而這些代謝物均與腸道菌群代謝相關。脫氧膽酸（DCA）和甘氨酸結合的脫氧膽酸（TDCA）是結腸微生物酶作用產生的次級膽汁酸。
鑒定的菌群特征影響無菌小鼠2型糖尿病進展
為進一步驗證特征菌群與宿主血糖之間潛在的因果關系，研究人員對無菌小鼠進行菌群移植實驗，三組供體分別為高MRS+T2D、高MRS+非T2D、低MRS，另一組無菌小鼠作為對照，監測四組小鼠未來兩周空腹血糖變化。結果顯示，四組間小鼠基線空腹血糖無顯著差異。后續2周監測期間，移植了高MRS宿主腸道菌群的小鼠空腹血糖水平顯著高于低MRS組與無菌組。無菌對照組與低MRS組空腹血糖無顯著差異。
體脂分布與特征菌群交互影響2型糖尿病的風險
為了探究可能調控特征菌群的生活方式，研究人員基于線性模型評估了基線肥胖相關表型及生活方式與MRS之間的前瞻性聯系，結果顯示，在發現隊列的縱向分析中，基線BMI與MRS呈正相關，而臀圍與飲茶呈負相關（圖4A）。肥胖是T2D最重要的風險因素，而BMI和臀圍與MRS顯著相關，故推測腸道菌群與T2D的關系受肥胖狀態 調節。結果表明，軀干與四肢脂肪比例在發現隊列和外部驗證隊列1中均與MRS呈正相關（圖4B）。并且，對潛在混雜因素進行調整后，發現MRS與軀干-四肢脂肪比交互作用影響T2D風險（圖4C）。
圖4 肥胖與飲食因素調節腸道菌群與2型糖尿病的關系
小結
本研究將可解釋的機器學習框架與大規模隊列研究結合，確定了與T2D相關的穩健腸道菌群特征，確定了可能調節T2D相關菌群特征的潛在調節因子，提示該特征菌譜可作為T2D的診斷、治療靶點或飲食和生活方式的干預靶點。
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兩項隊列研究揭示多攝入水果可調節菌群并降低2型糖尿病風險
水果和蔬菜都是健康飲食模式的重要組成部分，在預防T2D中發揮重要作用，然而，不同的前瞻性隊列研究結果不一致，有關果蔬攝入與T2D聯系的證據依然薄弱。基于以往研究結論，果蔬中豐富的纖維、黃酮和抗氧化物質可影響腸道菌群，研究人員提出假設：腸道菌群是果蔬攝入與T2D發展的關鍵介質。為驗證該假設，研究人員在近萬名中國中年人的兩個隊列中發現，水果攝入與腸道菌群的多樣性和組成顯著相關，而與水果攝入相關的腸道菌群組成及糞便代謝產物與T2D的風險顯著相關。
水果和蔬菜攝入與腸道菌群
來自廣州營養與健康研究（GNHS）的1879名中國中年人進行水果和蔬菜攝入情況評估，中位隨訪6.2年。研究發現，習慣性水果攝入與腸道菌群多樣性顯著相關，而蔬菜攝入未顯示出相關性。此外，水果攝入與31個腸道菌群OTUs相關，其中30個與水果攝入呈正相關，而蔬菜攝入僅與Lachnospira的一個OUT相關。
圖1 發現隊列中水果攝入與人體腸道菌群的前瞻性關聯
水果或蔬菜相關腸道菌群與T2D?
基于與水果、蔬菜或水果+蔬菜攝入相關的OTUs分別計算水果-菌群指數（FMI）、蔬菜-菌群指數（VMI）或水果+蔬菜-菌群指數（TFVMI）。兩個隊列中所有參與者的水果攝入與FMI呈正相關，這些水果包括芒果、香蕉、蘋果、葡萄和榴蓮，FMI每增加一個單位，T2D風險分別降低17%和10%（圖2C）。FMI與糖化血紅蛋白呈負相關，與β細胞功能呈負相關。而VMI或TFVMI均未顯示出相關性。
圖2 水果攝入、FMI和T2D之間的關聯
FMI相關糞便代謝物與T2D?
發現隊列中，FMI與76個糞便代謝物顯著相關，富集到的通路主要是膽汁酸合成、脂肪酸合成和脂肪酸代謝途徑，其中7個代謝物與T2D風險顯著相關，與FMI正相關的糞便代謝物（癸二酸）與T2D風險呈負相關，而與FMI負相關的幾個糞便代謝物（膽酸、3-脫氫膽酸、油酸肉堿、亞油基肉堿、棕櫚酰肉堿和2-羥基戊二酸）與T2D風險呈正相關。
圖3 水果攝入相關腸道菌群、糞便代謝物與T2D的關聯
小結
本研究揭示了高水果攝入與人體腸道菌群的相關性、水果攝入與T2D風險相關性等，健康的飲食模式塑造的腸道菌群有助于降低T2D和其他代謝性疾病的風險。同時，這些結果為健康飲食模式預防T2D提供了重要的證據。
參考文獻
1. Interpretable Machine Learning Framework Reveals Robust Gut Microbiome Features Associated With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2020.
2. Dietary fruit and vegetable intake, gut microbiota, and type 2 diabetes: results from two large human cohort studies. BMC Medicine 2020.
