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中國創新藥：寒冬下的堅守、破局與展望

2023.2.01

　　中國創新藥經歷過去三年多的高速發展，催生了上千家創新藥公司和產出了數千件臨床批件，但總體獲批的具有國際競爭力的原創品種依舊是寥寥無幾。疊加全球經濟周期下行、地緣政治、新冠疫情、美元加息和國內醫保政策的影響，2022年是生物醫藥行業比較艱難的一年，特別是晚期項目融資困難。

　　本文對當前創新藥發展現狀和存在問題做了概要分析，依據行業發展客觀規律對未來產業健康發展提出了個人觀點和見解：政策繼續加持下，創新理念提升、研發策略優化、資本理性回歸、持續國際化是中國創新藥更健康、高效、持續發展關鍵。

　　醫藥寒冬的現狀

　　筆者認為，醫藥寒冬現狀，主要表現在以下三個方面：

　　1）一級市場投資萎縮，創新藥企融資困難：縱觀過去十年，創新藥一級市場報道的融資額從2013年的36億元增長到了2021年的620億元，到2022年降到了393億元，同比下降36%，但仍高于2019年的324億元，那么在即將到來的2023年，醫藥一級投融資市場是回暖還是繼續下探，目前不得而知。單從2022年的7月-12月來看，在疫情緩解的大背景下，投融資額度和數量實際上依舊是下行趨勢，未呈現眾望所歸的小陽春。從總體創新藥投資案件來看，明顯發現在過去兩年極度活躍的晚期投資人出手斷崖式減少，總體投資戰線前移，主要是集中在A輪左右標的。投資領域主要偏向于一些創新度高的熱門領域，如CGT、合成生物學、核酸藥物。

　　2）二級市場Biotech公司IPO數量大幅減少，頻頻破發：根據E藥經理人融媒體統計，從2021年10月1日-2022年9月30日，完成IPO發行的中國生物制藥公司為23家，去年同期59家。其中，在納斯達克上市的僅聯拓生物1家，在港交所上市的僅6家（去年14家），在科創板上市的13家（去年23家）。2021年全年有34家醫療健康行業企業IPO，共募集734億港元。依照18A新規上市的未盈利生物醫藥公司共有20家。2022年截至目前有9家企業上市（其中3家為依照18A新規上市的未盈利生物醫藥公司），共募集金額49.4億港元，數量上較去年同期低57.1%，金額總數較去年同期低90.3%。港股到2022年8月，生物醫藥板塊上市企業平均破發32.7%，最大回撤達到86.1%。

　　3）新冠疫情導致藥企臨床進展緩慢或暫停：因疫情防控需要，很多患者壓制了就醫需求，導致患者招募困難。部分受試者出于安全考慮，主動脫離臨床試驗，形成脫落案例。因官方防疫需要或醫護人員主要精力用于抗疫，導致部分臨床試驗暫停。疫情期間，各類臨床試驗用藥品和檢測試劑供應不足，臨床樣品無法及時檢測，或臨床方案需要大幅度修改，相關臨床試驗安排的內部檢查和稽查任務也被延遲，最終因為新冠疫情造成的沖擊，對于所有未完成的臨床試驗都產生了巨大影響。

　　醫藥寒冬的內在原因分析

　　翻開2019-2021年的日歷，一級市場單筆融資頻創新高，多家最高一輪上市前融資達到了2億美金以上，年內估值翻倍似乎成為了業內慣例，甚至出現投資人爭搶額度的爆火局面。出現這一盛景與政府鼓勵國產創新政策密切相關：港交所和科創板先后于2018年和2019年發布上市規則，容許創新藥未盈利企業以18A和五套標準上市。

　　截至2022年5月，共有64家未盈利醫藥企業完成上市，IPO募資總額已達到1475.82億元，平均每家募資23.06億元，其中49家選擇了在港交所上市。到2021年9月，港股IPO排隊緊張，頻繁破發，科創板上市標準日趨趨嚴，一級市場融資熱度由此開始降溫，大部分晚期投資人開始出手謹慎。隨后，情緒蔓延，一二級市場開啟了長達一年多的下行趨勢。

　　截止目前，二級市場創新藥領域雖有底部雖有30%左右上浮，但目前主要還是反彈，并未確定實質性反轉趨勢。一級市場早期創新較為活躍，但B輪之后項目融資依舊低迷。創新藥一二級市場盛極而弱的現象背后，到底發生了什么？在分析這個問題之前，我們先看一下創新藥的業務模式。

圖1：創新藥模式業務循環

　　從上圖的核心循環可知，基于市場實際存在的用藥需求，政府給了激勵政策，之后資金開始流入，在企業產品達到臨床晚期并最終上市后，企業IPO，資本退出，收回成本和收益，這只是一個非常簡單的循環。當這個循環形成正向效應后，原則上創新藥行業應該越來越活躍。但實際上這個循環的每個關鍵節點都可能受到太多的其它外界因素干擾，或正反饋或負反饋，當核心負反饋積累到一定的時候，這個循環就變得動蕩或低效。

　　從現有的信息來看，導致醫藥寒冬的因素包括：

　　1）全球經濟周期下行，一二級倒掛，資本投資意愿降低：疊加港股和美股生物技術指數，二者走勢一致，中美創新藥都在走下行趨勢。對于港股，因為是美元主導的市場，美元進入加息通道后，大量美元回流，進一步加速了港股的破發和下跌。港股未盈利生物技術公司的上市標準相對寬松，也導致過去一年港股排隊擁擠，上市標的供過于求。科創板不斷完善上市標準，從研發投入、發明ZL、收入增長和研發人員占比多方考核，也使得多家創新藥企折戟科創IPO。總體因為二級市場慘淡的表現，LP對創新藥的可盈利退出產生了質疑。

　　2）內卷推動成本上升，產出率降低：國家藥品監督管理局此前發布《藥品監督管理統計年度報告（2020年）》顯示，截至2020年底，全國共有藥品生產企業7690 家。中國有2300多個與健康相關的產業園區或孵化器，以每個園區（孵化器）有10家企業來算，全國就有23000家企業，以10%來估計創新藥企，中國的創新藥企的中位數應該在1500家左右，但2021年獲批新藥，國內公司貢獻的算下來只有39個是化藥、生物藥，泡沫可見一斑。2017年以來，創新藥臨床申請的受理量從483件增加到了1821件，其中1428件為本土創新；注冊申請批件從23個增長到65個，其中絕大部分也是來自國內企業。腫瘤是中國創新藥集中度最高的領域，在首次提交臨床試驗申請的品種中60%以上是腫瘤藥，遠超排在第二位的感染類藥物（12%），從IND申請數量、適應癥布局、靶點的相關分析來看，國內創新藥研發十分“內卷”，同質化競爭激烈。過渡的同質化競爭把一只實驗用猴的價格從幾千元推到了16萬元，臨床腫瘤患者研究費用也從20萬漲到了30多萬。大量同質化靶點藥物的開發，一方面導致資源的競爭和浪費，另一面也嚴重壓縮了了未來市場預期。

　　3）國內創新藥溢價率低，國際化艱難：國際醫藥主流市場規模占比大概美國50%，歐盟20%，中國20%，日本10%。中國人口基數大，但總體創新藥上市溢價不高。CAR-T在歐美日的價格大約35-40萬美元治療一次，國內上市的CAR-T治療，費用120萬人民幣治療一次，不降價很難進入醫保。Biogen的“諾西那生鈉”是全球范圍內針對SMA首款靶向特效藥，療效得到全球公認，近乎于神跡一樣，可以做到藥到病除。2021年11月11日醫保局 69.7萬元一瓶的藥，被醫保談判專家給砍到了3.3萬一瓶。醫保談價，對患者是巨大福利，但是折射出來的信號卻對創新藥的不友好，可能犧牲的是創新藥高風險、高回報的商業邏輯。所以，國內創新藥的發展，未來也勢必要盡可能減少對醫保支付的依賴，增加多元化支付特別是商業保險的介入。鑒于國內市場空間的限制，國內諸多的創新藥企也在走全面國際化，就目前國內來看，由國內企業主導在美國獲批的創新藥寥寥無幾，大多數國內biotech公司的國際化方式還主要是依靠license out模式, 2020和2021年“出海”轉讓金額也達到了125億和145億美元，但相對中國的在研項目和biotech公司數量來看，有能力達成國際轉讓的藥企比率還是很低。2022年年初信達ODAC會議失敗，也讓國內藥企意識到國內創新藥走向真正的國際化除了要面對創新、國際臨床、監管的挑戰，還要面對FDA政策收緊及地緣政治風險的影響，也使得行業對中國創新藥出海邏輯產生了擔憂。

　　4）優質創新稀缺，投機邏輯失靈，創新進入深水區：在醫藥行情火熱的2021年，很多創新藥公司做個PPT，創始團隊刷個臉就能融資上億以上，創始人敢開價，投資人也敢給，其背后的邏輯是因為一批早期的創新藥企業比如信達、君實等吃到了中國創新藥上市的紅利。于是乎外資藥企高管、CRO公司的高管、海龜們、甚至一些基金的負責人都蜂至沓來，擼起袖子加油干，目標都是把公司五年內干上市。因為有投資人的推動和公司短期拉高估值的需求，導致很多項目立項依據調研不夠充分，早研數據不扎實，在臨床申報寬松的大背景下，項目快速進入臨床，后續明知競爭力及項目關鍵數據不達預期，但此時騎虎難下，終止項目會導致巨大確定損失，投資人不樂意，進則需要耗費更多的資金去試錯，前途渺茫。

　　過去大家總相信，只要有了資金，一切都不是問題，沒人可以挖，沒項目可以買。但行業發展規律告訴我們，除了眼光，創新還需要技術積累和時間。最終上千家的創新藥公司都去上科創或者港股，大概率不現實。現有項目的靶點同質化嚴重，大分子靶點集中在全球熱門靶點的12%，小分子集中在全球熱門靶點的40%。基因治療、細胞治療、PROTAC、ADC、雙特異性雙抗，隨便一個概念同類型公司都超過十幾家。所以，過去幾年依靠名人效應、快速復制項目，以IPO為導向的投機模式漸行漸遠，創新藥研發進入高筑墻、廣積糧、緩稱王的時代。

　　創新藥企在新形勢下的堅守

　　悲觀者正確，樂觀者前行，寒冬是一場危機，但也孕育著涅槃重生的機遇。對于當前的經濟環境，個體企業能做的首先是順勢而為，坦然面對暫時的宏觀困境。其次，在理解創新藥市場運行規律之后，可以從企業定位、產品策略、業務執行、資金籌劃、人才管理等多個維度制定相應的策略，集中優勢資源，確保在資金可控的情形下實現戰略目標，提升企業價值和確定性，保障企業有足夠的耐力度過寒冬。具體策略包括以下幾個方面：

　　（1）領域聚焦，管線優化，提升公司發展確定性

　　創新藥的業務組織模式一般可分為專科藥物研發型（如腫瘤、自免、代謝疾病、眼科、腎病、神經系統藥物）、技術特長型（如特異性抗體、基因治療、ADC、PROTAC、CAR-T、核酸藥物）、復合型（包含多個疾病領域的多種藥物類型的開發），每一種組織模式，都需要耗費公司大量的人力和資金資源，在資金有限的情形下，建議集中到優勢疾病或技術領域，重點突破，提升公司競爭實力。

　　過去幾年，因為監管機構的政策支持和審評效率的提升，獲得臨床批件的門檻大幅降低。鑒于資本市場有以批件數量來估算公司估值的情形下，促使一些公司犧牲質量換取數量，嚴重影響到了項目的競爭性。加上同質化競爭的加劇和項目的推進速度緩慢，隨著時間推移，有些項目臨床價值和市場價值大幅縮水，或者某些項目存在重大不足。當前情形下，反而是一次好的優化管線時機，建議從項目競爭性、市場空間、產品優勢、臨床開發難度等多維度進行動態評估，最終把有限的資源聚焦到核心優勢項目。

　　（2）開源節流，提升資源使用效率，快速拿到核心臨床數據

　　對于未盈利創新藥技術公司，資金來源一般有三個主要渠道，融資、產品權益轉讓和技術服務，在融資不暢的情況下，權益合作和技術服務都是可考慮的有效路徑，任何能夠短期能夠給公司帶來現金流的舉措都增加了企業在寒冬下的存活幾率。否則的話，即便管線再好，公司資金斷裂后也難以看到春暖花開。對于多管線且有全球權益的管線公司，可以加強商務拓展，爭取任何可能達成合作的機會。

　　創新藥企的最花錢的三個部分：人力成本、臨床試驗和建廠。人力成本建議在資金來源不確定的情形下不要盲目擴展。隨著項目推進，臨床前和臨床階段的人力重點會有所偏重。臨床試驗費用在管線優化后也會得到一定改善，但重點考慮床試驗的優先市場，畢竟在國內和全球開發費用和監管體系差異巨大，建議結合產品特點和價值最大化的原則，針對性地制定臨床開發策略。對于過去MAH制度不完善的情形下，很多公司在產品進入Phase II后就考慮購地建廠，耗費大量資金成本。考慮到目前國內的CDMO服務已經非常完善，建議在資金有限的前提下緩建工廠，把有限資源集中到管線推進，在拿到關鍵臨床數據之后再考慮建廠也為時不晚。

　　（3）加強商業合作，提升運營效率

　　創新藥在未上市之前，價值體現的主要方式就是數據，在項目達到重要節點后，通過參與會議或自媒體方式實時輸出項目關鍵進展信息，更有助于潛在合作伙伴或投資人了解公司進展。同時，通過動態情報信息收集，也有助于動態評估公司產品的進度及競爭優勢，便于內部做研發戰略調整。

　　創新藥開發中幾個重要環節如lead分子確認、臨床申報、臨床運營都涉及內部多部門協作或關鍵服務外包，如毒理評價、CDMO、臨床CRO，因為相關服務金額高、不確定性強，如果關鍵研究遇到挫折，對整體項目的效率影響巨大，為此加強內部關鍵運營流程的優化和供應商管理能力有助于提升項目推進效率。

　　（4）提升立項標準，加強早研創新

　　靶點選擇是創新藥研發活動的起點，決定著醫藥研發項目的臨床成功概率，一旦確定，后續耗費大量的人力和資金進行成藥性驗證，代價巨大，如何依據自身技術優勢選擇正確靶點是對所有醫藥研發公司舉足輕重。鑒于創新藥的高風險的特點，過去國內一些項目的立項主要集中一些成熟靶點，主要考慮：研發工作有明確開發路徑可以參考，推進效率高；靶點風險極大降低，臨床風險大幅降低。這種邏輯一開始非常有效，但后續隨著競爭的加劇，導致商業化風險極大增加。

　　醫藥魔方數據顯示，2016年到2020年進口新藥在中國上市相比美國的滯后時間中位數已經降至2.7年，相比2006年至2010年的8.7年已經大幅降低。有鑒于此，當前的新藥研發策略也需要從Fast Follow過渡到Original Innovation，回歸創新本質。有關創新靶點選擇邏輯可參考圖2。

圖2：創新靶點選擇邏輯

　　創新藥項目Lead分子的確認過程需要做大量的研究工作，一是對靶點的生物學機制充分理解，二是創新性分子的設計和篩選。在項目開發早期就圍繞臨床需求，建立產品TPP(Target Product Profiling），在靶點指標達到要求后，還需要在靶點成藥性方面開展充分早期評估（圖3）。

圖3：靶點成藥性評估流程

　　報道文獻、藥物靶點相關數據庫、內部開發是目前靶點發現的主要手段，當依賴已發表的數據時，關鍵結果應在內部進行重復。因為已發表的體外和體內研究的重復性通常較低，根據拜耳的內部研究表明，重復率大概約為30%，交叉驗證（cross validation）是一個有效策略。

　　（5）立足核心競爭優勢，加強臨床轉化研究

　　如前所述，臨床前創新藥的關鍵研究包括疾病MOA探索和創新分子的發現，臨床POC數據確立后可有效的指導后續臨床開發，提升臨床成功率。臨床前轉化研究重點關注：“Right Pathway”（正確的疾病路徑）、“Right Target”（正確的靶標）、“Right Molecule”（正確的分子）；臨床研究重點考察“Right Formulation”（正確的處方）、“Right Indication”（正確的適應癥）、“Right Patients”（正確的患者）、“Right Dosage”（正確的劑量）。

　　切實從以注冊為導向的臨床開發轉換到以臨床未滿足臨床需求導向的臨床開發，不僅完成注冊法規規定研究內容，而且加強臨床前轉化醫學研究，指導臨床適應癥選擇，充分研究適應癥臨床需求，優化臨床研究方案（圖4）。如何結合早期疾病靶點作用機制（mechanism-of-action ，MOA）和lead分子的設計特點，創新性設計臨床試驗、發掘candidate分子臨床差異和競爭優勢是臨床研究方案的關鍵，遵循Fail early, Fail cheap的理念。

圖4：臨床開發優化策略

　　創新藥的破局與重生

　　中國創新藥經歷了過去三年多的高速發展，催生了上千家創新藥公司和產出了數千件臨床批件，但總體獲批的具有國際競爭力的原創品種依舊是寥寥無幾。薄弱的研發基礎、快速催熟的人才體系、寬松的ZL制度、熱情的資本、注冊制IND審批提速等綜合因素造成了嚴重的同質化內卷，同時耗費了大量資源產生了太多的毫無臨床價值的項目。醫藥創新的本質是為了超越現有療法，并且是一種試驗性科學，任何一項新藥項目都有價值歸零的可能。如果按照臨床平均成功率10%來估算，說醫藥創新是九死一生毫不為過。

　　政策層面，近年來國家改革了藥品申報審評制度，IND批件批準大大提速；資本市場層面：港股18A和科創五套標準容許未盈利創新藥企業上市，為資本退出開辟了較為通暢的渠道。此外，監管機構也陸續出臺了大量指導性文件，穩步推進創新藥的高質量發展。但也不可否則，創新藥高速發展的同時，也暴露了自身的一些困境，具體表現在：1）創新水平不高，同質化嚴重，缺乏國際競爭力。2）創新藥支付端單一，溢價率不高，限制了國內的市場空間。3）資本市場退出渠道有限，限制了資本再流動。4）缺乏完善的醫藥相關人才培訓機制。

　　以上問題，需要政府、監管機構、投資人、創業者共同協作，才能更好塑造創新藥的全新健康生態。對于創新水平，一是創業者要始終以未滿足臨床需求為核心，從患者死亡率、疾病和癥狀對患者導致的負擔、現有藥物的副作用、現有療法的便利性、患者心理健康和心理負擔影響程度、疾病耗費患者時間等多維度出發，深入挖掘未滿足臨床需求，建立差異化管線（圖5）。此外，需要加強從醫療機構、科研院所的成果轉化。

圖5：差異化管線特征

　　國內支付端相對單一，在醫保談判“以量換價”上邊際效益遞減，國際化成為中國創新藥的不二選擇，國際化方式主要包括研發/臨床國際化、商業授權、商業國際化。但出海需要有差異化產品、扎實的臨床注冊能力、適合的商業化模式、國際化人才儲備，這些暫時對國內藥企都是短板，由當前中國整體基礎研究及創新水平不足、頭部企業技術競爭及財力因素，商業授權是當前國內創新藥主要的出海方式，2021年國內創新藥國際權益授權價值達到145億美元。

　　當前美國市場依舊是全球創新藥溢價最高的市場，歐盟、非洲和亞洲鄰國也是未來的中國創新藥走出國門的可選地域。中國創新藥企業要想實現國際化，務必在創新水平、監管合規性方面全面提升。遵守ICH規則，獨立的或包括當地的國際多中心臨床試驗（MRCT）是中國藥企出海必走但又代價昂貴的方式。一地研發，全球申報，創新+全球化是中國創新藥發展的第二增長曲線。

　　資本推動是中國創新藥高速發展的關鍵動力。截至2020年2月，中國創新在研產品數量對全球的貢獻率為13.9%，位居第二，這背后資本的力量功不可沒。在某些領域，如細胞治療、ADC、PROTAC，與全球的技術差距越來越小。但國內資本在創新藥領域的投資專業能力層次不齊，低估了創新藥的風險，忽視了產業發展的客觀規律。

　　二級市場IPO火熱時，資本不計估值爭搶明星項目；醫藥寒冬時，投資戰線又快速前移，博弈低估值低風險項目。總體上這兩種風格都不可取，不利于創新藥一級市場的健康發展。

　　寒潮之后，想必未來某些投資人也會逐步從明星創業者、IND數量、臨床速度的狂熱情緒回歸到更關注醫藥的“0-1”創新水平、企業運營效率、產品市場價值、出海確定性等這些更冷靜、客觀的預期層面。

　　過去創新藥的估值主要依據可比參考交易和DCF的方法，科創板和港股對未盈利藥企開閘后，晚期創新藥項目又緊密參考上市標準，在二級市場大幅下行及國內醫保定價預期下行后，短期創新藥估值的確失去了有效錨定。

　　借鑒美國成熟市場的經驗，rNPV估值方法應該還相對可信，因為該模型考察了疾病流行病學和治療現狀、市場競爭和空間、當前預期臨床成功率和產品競爭優勢，較為客觀的反映了創新藥的本質并容許根據產品進展動態調整，是一個比較可信的估值錨點。但關鍵是對模型的參數選擇經驗要求非常高，否則會出現Garbage In, Garbage Out 的現象。二級市場回暖，資本的理性回歸是中國創新藥市場未來健康，持續高質量發展的關鍵推動因素。

　　此外，社會資本、政府資本、產業資本、私人資本在創新藥的發展中應該起到協同發展的作用，明確資金定位，構建專業投資團隊，在自身優勢能力圈和資源優勢階段推動產業健康發展。建立基金的分段退出機制，分段接力，平衡產業和資金風險，加速資本流動。建立穩定的投資風格和邏輯，盡可能消除市場情緒對投資風格的劇烈影響。深刻理解產業規律、行業邏輯，建立客觀理性的價值發現邏輯，資本在創新藥領域才會錢途無量。

　　人才問題長期來看，還是制約中國創新藥高速發展的關鍵因素。近年來，海外高層次人才大量回流，CRO/CDMO公司的高速成長，為中國創新藥行業培養了大批人才，但與中國的創新藥規模相比，人才數量還是不足，且存在巨大的地域性差異。巨大的人才缺口僅僅靠企業內部培養遠遠不夠，后續如何引導資本、科研院所或第三方機構加大專門和復合型人才的培養模式，加大醫藥技術性和復合型人才的培養，特別是在早研創新、產業發展、臨床開發、創新藥ZL分析、商業和投資等關鍵核心產業階段，有了大量高質量人才的儲備，中國醫藥創新才能迎來真正的可持續性發展，才能全球騰飛。

　　展望

　　政策激勵、資本推動、海外高層次人才回流共同推動了中國創新藥過去幾年的高速發展，取得了顯著的成就。但也不可否認其中產生了大量的泡沫，如同質化競爭、模仿式創新、最低標準的注冊導向式臨床開發路徑、快速催熟的IPO策略等。

　　寒冬當下，正是一個好的冷靜期，如何優化資源配置，調整方向讓中國創新藥回歸本質實現高質量發展是所有相關從業者需要深度思考的問題。創新藥發展不好，相關的CRO/CDMO等服務行業也會難以獨善其身。

　　每一個寒冬，都有新生和消亡。同時，也無需悲觀，順勢而為，踏實做事，好運最終肯定會眷顧真正的價值創造者。縱觀美國Biotech發展歷史，也曾出現多次回調，其中的優質Biotech公司也曾遭遇臨床失敗及資本寒冬，但最終砥礪前行，一枝獨秀。冬天來了，春天就不會遠，讓我們珍惜這個寒冬。

　　參考資料：

　　1. 中國醫療健康領域投融資報告.醫藥魔方InvestGO數據組,2022年1-11月.

　　2. 從狂熱到逃離，中國創新藥發生了什么？陳廣晶虎嗅APP 2022-06-13.

　　3. 服貿觀止｜在研新藥數量全球貢獻率13.9%，中國智造加快“走出去”_創新_國際化_黃智(sohu.com).

　　4. 揚帆遠航（第二篇）：創新藥出海勢在必行，砥礪前行.波士頓咨詢 ,2022-05-26.

　　5. What makes a good drug target? Gashaw I, et al. Drug Discov Today. 2012.

　　6. 藥物研發如何選擇正確的靶點？中國食品藥品監管雜志2020-02-20

　　7. Lessons learned from the fate of AstraZeneca's drug pipeline: a five-dimensional framework. Nat Rev Drug Discov. 2014 Jun；13(6):419-31.