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Anal. Chem. 封面 | MALDI-TOF MS血清多肽指紋圖譜高效檢測(cè)新冠

2021.5.06

　　英文原題：Rapid Detection of COVID-19 Using MALDI-TOF-Based Serum Peptidome Profiling

　　通訊作者：?jiǎn)塘粒瑥?fù)旦大學(xué)；孫薇，國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心(北京)；廖璞，重慶市人民醫(yī)院

　　作者：Ling Yan (顏令), Jia Yi (易佳), Changwu Huang (黃長(zhǎng)武), Jian Zhang (張劍), Shuhui Fu (付書輝), Zhijie Li (李智杰), Qian Lyu (呂倩), Yuan Xu (許媛), Kun Wang (王琨), Huan Yang (楊歡), Qingwei Ma (馬慶偉), Xiaoping Cui (崔小平), Liang Qiao (喬亮), Wei Sun (孫薇), Pu Liao (廖璞)

　　由新型冠狀病毒(SARS CoV-2)引起的新冠肺炎疫情仍在繼續(xù)，嚴(yán)重威脅著全球公眾健康。截至2021年4月，全球新冠肺炎確診病例累計(jì)已超過1.282億例。故迅速檢測(cè)該疾病、及時(shí)隔離受感染個(gè)體顯得尤為重要。目前廣泛使用的基于聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)和免疫分析的檢測(cè)方法存在假陰性和診斷延遲的問題。因此，迫切需要高準(zhǔn)確度、快速高通量的新冠肺炎檢測(cè)方法用于大規(guī)模人群篩查。重慶市人民醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)和國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心(北京)等單位的研究團(tuán)隊(duì)合作發(fā)展了一種基于基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF MS)的血清多肽指紋圖譜分析方法，以高效檢測(cè)新冠肺炎。該方法準(zhǔn)確、成本低、通量高、樣品消耗少(一次檢測(cè)僅需5 μL血清)，不需要苛刻、潔凈的檢測(cè)環(huán)境，且操作簡(jiǎn)便，對(duì)于非專業(yè)人員非常友好。此外，血清樣本的采集很大程度降低了采樣人員的暴露風(fēng)險(xiǎn)。因此，該方法在大規(guī)模人群篩查、常規(guī)檢測(cè)和診斷應(yīng)用方面具有巨大潛力，有望在疫情控制中發(fā)揮重要作用。相關(guān)研究成果近期作為封面文章發(fā)表在 Analytical Chemistry 期刊上。

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　　研究團(tuán)隊(duì)首先采用MALDI-TOF MS分析了146例新冠肺炎患者和152例對(duì)照病例(包括73例臨床癥狀相似的非新冠肺炎患者、33例結(jié)核病患者和46例健康人)的血清樣本。使用最小絕對(duì)收縮和選擇算子(LASSO)、偏最小二乘判別分析(PLS-DA)和交叉驗(yàn)證遞歸特征消除(REFCV)共3種機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)測(cè)試集(198個(gè)樣本)中的血清多肽譜圖進(jìn)行特征峰篩選，篩選出25個(gè)峰作為新冠肺炎和對(duì)照組之間的差異特征峰。

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圖1. 基于血清多肽指紋圖譜的新冠肺炎快速篩查診斷模型的建立流程

　　隨后，利用邏輯回歸(LR)、支持向量機(jī)(SVM)、隨機(jī)森林(RF)、樸素貝葉斯(NB)、梯度增強(qiáng)決策樹(GBDT)、K-最近鄰(KNN)、決策樹(DT)和自適應(yīng)增強(qiáng)(Adaboost)共8種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，以這25個(gè)特征峰構(gòu)建用于新冠肺炎篩查診斷的分類模型。并繪制了已構(gòu)建的不同機(jī)器學(xué)習(xí)模型的接收器工作特性(ROC)曲線，使用曲線下面積(AUC)評(píng)估分類器的性能。由結(jié)果可知，所有模型的AUC均高于0.99。其中，LR、SVM、RF、GBDT、DT和Adaboost模型的AUC為1。

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圖2. 基于多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法的新冠患者血清多肽指紋圖譜差異特征峰篩選

　　緊接著，在獨(dú)立于特征峰篩選和模型生成的測(cè)試集(100個(gè)樣本)中測(cè)試了25個(gè)特征峰的分類效果，獲得了最佳的分類模型—LR模型，該模型在識(shí)別新冠肺炎患者方面顯示出98%的敏感度、100%的特異度和99%的準(zhǔn)確率。

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圖3. 在100例測(cè)試集中使用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的分類模型鑒定新冠肺炎患者

　　研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過血清樣本的蛋白質(zhì)組學(xué)分析對(duì)25個(gè)特征峰進(jìn)行注釋，25個(gè)特征峰中有15個(gè)被鑒定為完整蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段。經(jīng)分析，這15個(gè)蛋白涉及淀粉樣纖維形成、中性粒細(xì)胞脫顆粒、結(jié)核分枝桿菌感染、體液免疫反應(yīng)、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞、急性炎性反應(yīng)和MAP激酶活性調(diào)節(jié)等過程。其中，中性粒細(xì)胞脫顆粒及急性炎性反應(yīng)相關(guān)蛋白的富集變化已在其它新冠肺炎的組學(xué)研究中被報(bào)道。

　　在這項(xiàng)研究中，新冠肺炎患者血清的取樣時(shí)間從癥狀出現(xiàn)起3至28天不等，涵蓋了相對(duì)較長(zhǎng)的疾病進(jìn)展期。所研究的對(duì)照組由近一半具有相似臨床癥狀的非新冠肺炎患者(共73例)、33例結(jié)核病患者和46例健康人組成。從非新冠肺炎個(gè)體中，尤其是具有相似癥狀的非新冠肺炎患者中篩查新冠肺炎患者一直以來都是新冠診斷的難題，意義重大。本項(xiàng)研究中樣本的長(zhǎng)期疾病進(jìn)程覆蓋、對(duì)照組樣本組成的多樣化均顯示本方法在新冠肺炎患者快速篩查中有巨大應(yīng)用前景。

　　論文并列第一作者為顏令碩士、易佳博士、黃長(zhǎng)武主任技師和張劍博士，喬亮研究員、孫薇副研究員及廖璞教授為共同通訊作者。該項(xiàng)目得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)(National Natural Science Foundation of China)、中華人民共和國(guó)科技部(Ministry of Science and Technology of the People's Republic of China)和北京市科委(Beijing Municipal Science & Technology Commission)的支持。

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